UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI SIENA

 Dipartimento di Scienze Oftalmologiche
Sezione di OCULISTICA

  LE TERAPIE “MINI-INVASIVE” NEL CHERATOCONO:

ATTUALITA’ E PROSPETTIVE

 
a cura del  Dott. Cosimo Mazzotta 
 

RICERCATORE
UOC di OCULISTICA
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI  DI SIENA
a.a. 2008-2009

Introduzione e note chirurgiche storiche

 

 Capitolo 1:  Cenni epidemiologici, Istopatologici e Genetica del Cheratocono

1.1    :  cenni epidemiologici

1.2     : cenni istopatologici

1.3     : aspetti genetici  
 

Capitolo 2 :  Semiologia e Clinica del Cheratocono.
 

2.1: Definizione e Classificazione

2.2: Semiologia e Clinica
 

 Capitolo 3: Terapie chirurgiche e parachirurgiche “mini-invasive“ del Cheratocono:  tecniche, indicazioni e limiti
 

3.1: Anelli Intra-stromali: INTACS – ICRS nel Cheratocono

3.2: Laser ad Eccimeri: PRK, PTK e LASIK nel Cheratocono

3.3: Termocheratoplastica

3.4: Fotopolimerizzazione del collagene corneale: Cross-linking riboflavina-UVA

3.5: Tecniche incisionali manuali e automatizzate 

 

INTRODUZIONE 

Il Cheratocono è una patologia della cornea a carattere degenerativo-distrofico non infiammatorio, quasi sempre bilaterale ad esordio puberale. L’età di insorgenza può essere variabile, sono stati descritti infatti rarissimi casi congeniti, tuttavia classicamente il Cheratocono insorge durante la pubertà e tende a progredire fino alla terza – quarta decade di vita  per poi autolimitarsi od arrestarsi non invariabilmente.

Il Cheratocono è la maggiore causa di cheratoplastica perforante in Italia ed
 in Europa e la seconda negli USA dopo la cheratopatia bollosa.

Il numero di trapianti di cornea effettuati in Italia sono in continua crescita, si stima che il fabbisogno annuo per la popolazione italiana sia di circa 120-130 trapianti/anno per milione di popolazione.

Secondo uno studio condotto dalla SITRAC (Società Italiana Trapianto di Cornea presieduta dal Prof. A. Caporossi) rispetto al numero totale di circa 5300 cornee trapiantate per anno in Italia tra il 1997 e il 2001 circa 2300-2500 cornee sono destinate al trattamento di patologie ectasiche, di cui il Cheratocono ne è la principale.

Questi risultati sono stati confermati dalle Banche Occhi del Veneto (studio Cortes), Monza ed Emilia Romagna che attribuiscono al Cheratocono il 54% delle cheratoplastiche effettuate in Italia.

Per una così grande richiesta è necessaria un altrettanta disponibilità di lembi corneali e fortunatamente il servizio di EYE Banking oggi in Italia permette di ottenere tessuti di qualità certificata impensabili fino a pochi anni fa. Sono pochi, infatti i centri che richiedono lembi corneali provenienti dall’estero, soprattutto dagli USA. In modo particolare il Dipartimento di Scienze oftalmologiche e neurochirurgiche dell’Università degli studi di Siena usufruisce dei lembi corneali provenienti dalla Banca Occhi di Lucca seconda in Italia dopo la Banca del Veneto per capacità distributivo-recettiva.

Tuttavia rimane il problema delle donazioni e soprattutto della idoneità dei lembi da trapianto che oggi si attesta intorno al 43% delle cornee espiantate e processate secondo il Rapporto SITRAC (Caporossi, Mazzotta et Al.) inclusa la problematica clinico-chirurgica legata al trapianto corneale. Ciò suggerisce da una parte che l’Italia si
sta avviando verso l’autonomia nel settore dei trapianti di cornea, tuttavia occorre migliorare il delicato percorso donatore-ricevente a partire dal momento del prelievo per garantire una maggiore percentuale di idoneità dei lembi da trapianto.

Negli ultimi 10 anni  l’interesse verso i trattamenti cosiddetti “mininvasivi”  o “conservativi” per il Cheratocono ovvero tutte quelle tecniche parachirurgiche e chirurgiche che non prevedono il trapianto corneale lamellare o perforante,  si è andato sempre più affermando. Ciò nasce dall’esigenza di evitare il più possibile il ricorso ad una chirurgia maggiormente invasiva (cheratoplastica) e certamente più densa di complicanze sia intra- che post-operatorie la quale tuttavia resta la maggiore indicazione terapeutica nei casi di Cheratocono avanzato e/o con opacità corneali.

Tra le complicanze intra-operatorie del trapianto perforante (PK) non possiamo non sottolineare la possibilità di rigetto, infezione (endoftalmite), cataratta e glaucoma secondari, distacco di retina, emorragia espulsiva (anche se con minima incidenza), difetti epiteliali, melting corneale,  ipoema, midriasi persistente, astigmatismo elevato ed irregolare.

Anche la cheratoplastica lamellare (LK) sia essa superficiale (SLK) che profonda (DLK) ha i suoi rischi sia intra- che post-operatori tra i quali microperforazioni, edemi del lembo, infezioni, problemi di sutura e di epitelizzazione, sindrome dell’interfaccia, sindrome di Urretz-Zavalia,  atalamia, rigetto epiteliale e stromale.

Le terapie cosiddette “mininvasive“ aprono quindi un nuovo capitolo nel trattamento del Cheratocono ponendo le basi per un approccio diverso, certamente difficile da scegliere ed operare, sicuramente ricco di novità scientifiche e stimolante, ma soprattutto più “conservativo” nel tentativo di arrestare o almeno rallentare la caratteristica evoluzione della malattia evitando il ricorso alla chirurgia tradizionale del trapianto. Nel panorama delle scelte terapeutiche del Cheratocono certamente il primo approccio, negli stadi iniziali o rifrattivi, resta quello ottico-contattologico, specialmente l’applicazione ove possibile della lente a contatto gas - permeabile anche se questa non è scevra da complicanze quali intolleranza e induzione di opacità apicali e distrofia epiteliale da deficit persistente (DEP). Dal momento della inapplicabilità della lente a contatto sorgono non pochi problemi per la maggior parte dei pazienti affetti da Cheratocono, anche non evolutivo, sia sul piano oftalmologico che psicologico, legati alla scarsa qualità della visione offerta dalle lenti a tempiale (occhiali), alla riduzione della capacità visiva e dell’attitudine a numerose attività lavorative con le relative ricadute sul piano etico e medico-legale. In questo momento che potremmo definire “topico” per il paziente e per il medico, tra qualche tentativo di ripristino della lente a contatto, in particolare nei casi evolutivi, si colloca la possibilità e spesso l’esigenza concreta di effettuare una terapia “mini-invasiva”. Essa offre la possibilità ed ha come scopo quello di rallentare l’evoluzione della malattia, di rinforzare o irrobustire il tessuto corneale cheratoconico, di ridare una migliore visione correggendo e regolarizzando una parte dell’astigmatismo caratteristico della  malattia. Non sempre però tale risultato può essere raggiunto o mantenuto a lungo nel tempo (turn-over corneale, ripresa di malattia, traumi corneali, infezioni, malattie locali e sistemiche concomitanti), né il paziente può necessariamente ritenersi soddisfatto del risultato quoad visus, pertanto laddove le terapie “conservative” non rappresentino una soluzione soddisfacente per il paziente e per il chirurgo oftalmologo, non devono neppure costituire un pericolo nell’affrontare o precludere le successive tappe della chirurgia trapiantale lamellare o perforante che a tal punto diviene necessaria per riottenere una visione utile e migliorare la prognosi quoad valetudinem. 

Questa riflessione suggerisce come nei confronti del panorama, spesso confuso, delle terapie “mini-invasive” proposte in letteratura scientifica ed effettuate in molti centri di chirurgia oftalmica occorre saper scegliere in modo molto accurato e finalizzato al caso specifico in termini di rapporto costo/beneficio, onde evitare spiacevoli inconvenienti (complicanze) precoci o tardivi che possano precludere o rendere quantomeno difficili e meno prevedibili le altre alternative terapeutiche. In questo contesto, la cornea affetta da Cheratocono, con le sue caratteristiche di instabilità e riduzione della resistenza biomeccanica, non può risentire positivamente di alcun trattamento che sia anche minimamente ed ulteriormente lesivo o indebolente la sua biomeccanica. Infatti, essendo la cornea un tessuto biomeccanicamente “unitario”, l’indebolimento della sua struttura in qualsiasi punto, già di per sé insito nelle caratteristiche fisiopatologiche del Cheratocono insieme all’assottigliamento e alla conseguente ectasia inducente astigmatismi spesso elevati ed irregolari, risente negativamente di ogni terapia di tipo “incisionale” con la possibilità di risultati rifrattivi imprevedibili, comparsa di opacità ed ulteriore peggioramento del quadro clinico, non di meno con la possibilità di indurre rischi di astigmatismo elevato ed irregolare e difficoltà di dare e tensionare adeguatamente le suture di un successivo trapianto con potenziale reazioni di melting e rigetto.

La terapia “mini-invasiva” costituisce quindi una concreta possibilità di cura del Cheratocono e dei suoi effetti rifrattivi se opportunamente utilizzata nei casi possibili. Il trapianto corneale resta la terapia di scelta nei casi più avanzati o laddove la terapia conservativa non abbia avuto gli esiti sperati, inclusa la ripresa della malattia in un secondo tempo.

Le tecniche “mini-invasive” di maggior interesse clinico-chirurgico e le novità della ricerca su questo argomento sono oggetto del presente lavoro.  

NOTE CHIRURGICHE STORICHE

 Le tecniche chirurgiche nel Cheratocono cioè la cheratoplastica perforante (PKP o PK) e la cheratoplastica lamellare furono introdotte da Reisinger nel 1824, egli stesso infatti coniò il termine cheratoplastica proponendo la sostituzione di una cornea umana opacizzata con una cornea trasparente di animale vivente (coniglio), e definì il processo di cicatrizzazione che si verificò un processo “plastico”.

Per gran parte del diciannovesimo secolo le tecniche proponevano la sostituzione di una cornea umana con tessuti animali (eteroplastica).

I risultati però furono deludenti, sia dal punto di vista immunologico che delle tecniche chirurgiche rudimentali e grossolane.

Nel 1840 Von Walther fu il primo ad avere l’idea di effettuare una cheratoplastica non a tutto spessore, dettando così le basi per la prima cheratoplastica lamellare, eseguita in seguito da Muhlbover nello stesso anno. Egli effettuò un trapianto lamellare triangolare utilizzando come donatore tessuto corneale di capra. L’esito fu disastroso, ma dopo varie esperienze nel 1888 Von Hippel fu il primo ad eseguire un trapianto di cornea sull’uomo, proponendo la cheratoplastica lamellare come approccio innovativo. Egli notò che in tutti i casi con grave leucoma corneale il cristallino mancava ed il vitreo era più fluido, perciò l’umor acqueo sarebbe potuto penetrare nello stroma corneale portando ad edema ed opacizzazione del lembo. Per prevenire ciò propose di lasciare in situ la membrana di Descemet e l’endotelio corneale integro e asserì che con una cheratoplastica perforante non si sarebbero mai ottenuti lembi trasparenti.

Von Hippel si basò e seguì l’intuizione di Leber, il quale aveva osservato che per avere più successo in un trapianto dovevano rimanere in sede l’endotelio corneale e la membrana di Descemet.

Von Hippel descrisse  così una cheratoplastica lamellare e sottolineò con forza, sulla base della sua esperienza clinica:

l’importanza di ottenere una precisa corrispondenza del lembo  donatore e del lembo ricevente;

  -  il corretto trasferimento del lembo;

  -la fissazione del trapianto;

  - l’evitare il prolasso dei contenuti intraoculari;

Un ulteriore contributo si ebbe da Zirm nel 1906 il quale perfezionò le precedenti tecniche, e cioè utilizzò esclusivamente materiale umano, intervenendo in anestesia profonda e asepsi e selezionando accuratamente il ricevente. Ma fu merito della scuola francese di Paufique quello di proporre l’intervento di cheratoplastica per cinque finalità:

-ottica: per correggere la trasparenza alterata e migliorare il visus;

-terapeutica: per il trattamento di processi morbosi ribelli;

-tettonica: per riportare ordine all’architettura corneale;

- trofica: per sfruttare un  ipotetico effetto sul trofismo corneale;

-estetica: per mascherare leucomi importanti in bulbi funzionalmente spenti;

Principi ritenuti validi tutt’oggi sono gli obiettivi chirurgici proposti da Barraquer nel 1971, secondo il quale per un intervento corretto occorre: un’interfaccia profonda, strati posteriori di spessore uniforme, superficie liscia dei lembi, lembo donatore di elevato spessore, alta qualità del tessuto donatore , trazione uniforme della sutura e interfaccia trasparente.

Negli stessi anni Malbran propose per il Cheratocono la tecnica del “peeling off“ cioè della rimozione delle lamelle corneali centrali mediante peeling, dopo dissezione periferica della cornea, al fine di ridurre il rischio di rottura della Descemet ed ottenere un piano più regolare, in modo da eliminare  le granulosità a livello dell’interfaccia. Tale tecnica risultò facilitata dal fatto che nel Cheratocono c’era già una naturale parziale separazione delle lamelle corneali nell’area del cono, perciò una volta iniziata la dissezione, le lamelle corneali potevano essere rimosse dall’occhio più facilmente senza rischio di rottura.

Nel 1934 Filatow introduce il concetto di conservazione della cornea.

Nel 1974 si inizia ad utilizzare il liquido di McCarey-Kaufman per la conservazione a freddo e nel 1976 viene proposta la conservazione a lungo termine del tessuto corneale vivo.

Si riconosce nel rigetto immunologico la principale causa di “graft-failure”.

Grazie alla conservazione e al trasporto,le cornee spiantate possono essere utilizzate in sedi diverse,  promuovendo l’utilizzo di questa tecnica chirurgica.

Negli ultimi anni sono state messe a punto delle nuove tecniche chirurgiche per il trattamento del Cheratocono dette “mini-invasive in quanto non richiedono un approccio incisionale bensì trattano la superficie corneale in modi diversi per arrestarne il processo di sfiancamento”.

Tra queste ricordiamo l’utilizzo degli anelli intrastromali, la cheratotomia radiale e le micro-incisioni curve, la cheratectomia fotorefrattiva e fototerapeutica con il laser ad eccimeri e il cross-linking del collagene corneale con riboflavina – ultravioletto di tipo A.

CAPITOLO 1: Cenni epidemiologici, istopatologici e Genetica del Cheratocono

 1.1:cenni epidemiologici

Il Cheratocono è la causa più frequente di trapianto di cornea nei paesi occidentali e la seconda  causa negli USA.

I valori di prevalenza (il numero di pazienti affetti dalla malattia considerati in un ampio intervallo di tempo) riportati variano tra i 10 e i 600 casi/100.000 persone, numerosi Autori concordano su una prevalenza media di 54,5 casi su 100.000 persone (1). NELLA MIA ESPERIENZA L’INCIDENZA E’ DI UN CASO SU 500 PAZIENTI.

L’incidenza (numero di nuovi casi per anno) oscillerebbe invece tra 50 e 230 casi/100.000 persone, approssimativamente 1/2000 (1).

La prevalenza appare superiore nei maschi, i quali avrebbero anche un’evoluzione più rapida.

Secondo la maggior parte degli Autori l’età della diagnosi va posta tra i 10 ed i 20 anni, anche se, molto più raramente, può cominciare tardivamente e progredire in età più avanzata.

Il Cheratocono usualmente si sviluppa prima in un occhio, il secondo viene coinvolto in genere tra i 2 e i 5 anni dopo.

Il primo occhio affetto rimane comunque  il peggiore durante tutto il decorso della malattia. Molto raramente è coinvolto un solo occhio, è riportata infatti una bilateralità nel 96% circa dei casi, in molti casi però la patologia è solo accennata nel secondo occhio.(2)

Impossibile prevedere l’evoluzione della malattia e stabilire quando sia necessario l’ intervento. Alcuni soggetti, infatti, hanno un evoluzione rapida in 6 mesi-1 anno e poi rimangono stabili per molto tempo. L’ETA’ GIOCA UN RUOLO DETERMINANTE NELLA EVOLUZIONE, UN GIOVANE AL DI SOTTO DEI 18 ANNI PUO’ PEGGIORARE MOLTO ANCHE IN 3-4 MESI.

Comunque pazienti di età superiore ai 35 anni che non mostrino variazioni topografiche significative per 2-3 anni, difficilmente dovranno sottoporsi ad un intervento chirurgico se non per l’insorgenza di intolleranza alle lenti corneali. Per i pazienti per cui si è reso necessario l’intervento, il tempo medio tra la diagnosi e la chirurgia in genere è di circa 10 anni.

Diversi studi sono stati intrapresi in seguito per valutare con maggiore precisione l’insorgenza e l’andamento della malattia.

Tra questi un interessante studio francese su 842 pazienti, redatto in base a questionari compilati dai membri dell’Associazione degli specialisti in lenti a contatto per Cheratocono all’internazionale della società Francese di Oftalmologia ha mostrato che l’età media dei pazienti era di 36 anni, l’età media alla diagnosi 26 anni,  il 63,4% dei casi, il 53% utilizzava occhiali, il 36% entrambi e circa il 3% dei pazienti non utilizzava alcuna correzione, il 20,4% dei pazienti, inoltre,  era stato sottoposto a trapianto di cornea, l’8,6% era in attesa di trapianto, il 30% era in attesa del trapianto del secondo occhio e nel 21% dei casi erano presenti allergie oculari. E’ stato riscontrato, inoltre, che la prevalenza del Cheratocono nei parenti di primo grado dei pazienti affetti è 3,34%, da 15 a 67 volte maggiore che nella popolazione generale (0,23-0,05%),   il 63,4% erano maschi e il 75% utilizzava lenti corneali con un comfort accettabile nell’83%.

Secondo alcuni Autori il Cheratocono  è più frequente nella razza bianca, secondo altri però, gli asiatici avrebbero un incidenza di 3 volte superiore con un’insorgenza più precoce ed una più rapida evoluzione verso il trapianto.

I pazienti affetti riportano spesso una condizione isolata, ma in alcuni casi è stata riscontrata un’associazione tra Cheratocono e numerosi disordini sistemici: S. di Down (5) , S.di Elhers Danlos, S. di Marfan, atopia-ALLERGIE, osteogenesi imperfetta, prolasso della mitrale, depressione (specie nelle donne), psicastenia e schizofrenia, Chron, si tratta quindi soprattutto di malattie in cui vi è un difetto del metabolismo del collageno. Il CLERK STUDY su 1209 casi di Cheratocono analizzati in uno studio multicentrico condotto negli Stati Uniti, ha riscontrato un 53% di pazienti con atopia. Nella Mia Esperienza L’80% Dei Pazienti Con Cheratocono E’ Un Soggetto Allergico Di Vario Grado E Natura.

Su 300 pazienti con Cheratocono valutati per uno studio genetico al Cedars Sinai Medical Center di Los Angeles 2 avevano la S.di Down (0,6%) e 2 la neurofibromatosi (0,6%), 296 però (il 99%) erano casi isolati.

I disordini oculari più frequentemente associati al Cheratocono sono la congiuntivite allergica, l’amaurosi di Leber, la retinosi pigmentosa, la sclera blu, l’anidria e l’ectopia lentis.

I dati epidemiologici sul Cheratocono sono pochi e molto variabili in quanto non esiste un osservatorio epidemiologico che raccolga i dati provenienti dai centri specializzati in clinica e chirurgia della cornea ed inoltre l’aumentata diffusione degli strumenti diagnostici più sofisticati (topografia, pachimetria ed aberrometria corneale) e lo sviluppo della chirurgia rifrattiva, che permette coi suoi esami pre-operatori di scoprire forme fruste di Cheratocono prima misconosciute, portano i dati epidemiologici ad una continua evoluzione.

Nella Mia Esperienza si stima infatti che mediante indagini Topo-Tomografiche e Pachimetriche l’incidenza possa addirittura aggirarsi rispettivamente intorno a 1/600-1/420 pazienti affetti rispetto alla popolazione generale.

1.2:Cenni istopatologici.

Ogni strato della cornea può essere interessato dal processo patologico in relazione allo stadio evolutivo del Cheratocono.

Precocemente si riscontrano nei soggetti affetti da suddetta patologia depositi elettrodensi nello strato di Bowman che interessano anche l’epitelio e lo stroma superficiale, la comparsa di tali depositi precede la formazione di discontinuità focali nella zona centrale.

Con il progredire di tali alterazioni si riscontra il fenomeno di “ingrowt epiteliale” cioè lo strato di Bowman viene rimpiazzato da epitelio o da fibroblasti derivati da cheratociti stromali.

C.C.Teng ha ipotizzato che le successive interruzioni della membrana basale epiteliale possono favorire l’interazione proteolitica tra epitelio e stroma (6).

Nel Cheratocono, l’epitelio corneale presenta uno spessore ridotto, mentre la membrana basale risulta più spessa della norma, con accumulo di particelle di ferritina all’interno e tra le cellule epiteliali basali. Tali accumuli producono il quadro biomicroscopico denominato “anello di Fleischer”, visibile alla base del cono.

Lo stroma è lo strato della cornea maggiormente interessato dalla patologia.

Molti Autori ipotizzano che la perdita di componenti strutturali e il progressivo assottigliamento della cornea potrebbero essere causati dalla distruzione delle componenti extracellulari dello stroma o un difetto nella loro sintesi o una combinazione di entrambi. Tali ipotesi trovano riscontro in numerosi reperti istologici che documentano: la diminuzione del numero dei cheratociti e delle lamelle stromali, la diminuzione del numero delle fibre per lamella, la diminuzione dello spessore e della quantità delle lamelle stromali e un anomalo assemblaggio delle fibrille collagene.

Indagini biochimiche ed immunoistochimiche su cornee affette da Cheratocono suggeriscono che la perdita di stroma corneale possa essere causata da un’aumentata attività di proteasi e di altri enzimi proteolitici o di una diminuita attività dei loro inibitori.

Numerose ricerche hanno evidenziato infatti un aumento delle proteasi lisosomiali (catepsina B e G) e una diminuzione degli inibitori della proteasi.

Tali cambiamenti confermerebbero il ruolo eziologico dell’eccessiva degradazione del collagene stromale nell’insorgenza del Cheratocono.

S.E.Wilson e coll. hanno dimostrato che l’interleuchina1 (IL-1) prodotta dall’epitelio corneale induce la morte in vitro dei cheratociti, ne inibisce la chemiotassi, ne regola l’espressione della metalloproteinasi (una collagenasi) e dei fattori del complemento (7) ; inoltre i cheratociti dei soggetti affetti da Cheratocono presentano un numero di recettori per IL-1 quattro volte superiore rispetto a quelli di un soggetto sano (8).

In base a ciò Wilson suggerisce che la causa del Cheratocono sia da attribuire all’apoptosi mediata dall’ IL-1, con conseguente deplezione dello stroma corneale. Altri ricercatori ritengono che la principale causa del Cheratocono  risieda nell’alterato metabolismo cellulare dei cheratociti, documentato dalla presenza di depositi extracellulari di materiale elettrodenso e di microfilamenti adiacenti ai cheratociti, tra le lamelle stromali e all’interno delle fibrille.

Studi  di biochimica dimostrano che tali depositi sono costituiti da una glicoproteina neutra, con un relativo aumento del rapporto glicoproteine-mucopolisaccaridi, conseguente ad un’alterato bilancio tra la sintesi del collagene e la secrezione glicoproteica.

Negli stadi tardivi della patologia vengono coinvolti anche gli strati corneali più profondi.

Lo stroma posteriore e la membrana di Descemet sviluppano strie verticali (strie di Voght) e possono comparire cicatrici stromali superficiali e profonde. Un ulteriore assottigliamento può determinare polimegatismo delle cellule dell’endotelio e nelle fasi avanzate lacerazione della membrana di Descemet del monostrato endoteliale. Nel Cheratocono acuto il danno dell’endotelio provoca il rapido insorgere di edema stromale ed epiteliale. L’esame istopatologico delle cornee in fase acuta rivela una retrazione elastica dei margini liberi della membrana di Descemet e la formazione di pieghe per arrotolamento dei margini (rolling) mentre nelle fasi più tardive, entro 3-4 mesi, le cellule endoteliali ricoprono lo stroma e producono nuova membrana basale e nuova membrana di Descemet.

 1.3: aspetti genetici

 La maggior parte degli studi genetici sono stati condotti in popolazioni ad elevata prevalenza della malattia o in famiglie di soggetti affetti da Cheratocono per cercare di chiarire quale è l’impatto della genetica nella eziopatogenesi della malattia e quali possono essere le modalità di trasmissione ed i geni probabilmente coinvolti. 

A Mio Avviso La Componente Genetica Con Vario Grado Di Penetranza Ed Espressivita’ Clinica  E’ Determinante In Tutti I Casi.

Studi su gemelli omozigoti sono stati molto utili in tal proposito in quanto si è osservata una concordanza incompleta e ciò denota un ruolo importante svolto dall’ambiente nell’eziologia del Cheratocono.

In letteratura sono stati descritte 20 coppie di gemelli dei quali uno era affetto da Cheratocono, le prime 13 coppie erano studiate senza topografia corneale e si è riscontrata una concordanza in 7 casi, in seguito sono state studiate 7 coppie di gemelli con la topografia corneale e si è osservata una concordanza in 5 coppie su 7, tutto ciò a sostegno di un origine genetica della malattia. Tuttavia, i casi di discordanza fanno ipotizzare che per l’espressione della malattia sia necessaria l’azione di fattori ambientali su individui geneticamente predisposti.

Essendo stata riportata inoltre una elevata incidenza di Cheratocono tra i familiari di individui affetti (tra il 4%ed il 23,5%) la familiarità è considerata un fattore di rischio per lo sviluppo dei questa patologia.

La percentuale di incidenza del Cheratocono in suddette famiglie era superiore inoltre in famiglie provenienti da paesi etnicamente omogenei come la Finlandia, Nuova Zelanda e Tasmania, con un comune patrimonio genetico ancestrale, ma la reale incidenza potrebbe essere ulteriormente sottostimata in quanto alcuni membri di tali famiglie potrebbero ancora non essere a conoscenza della loro affezione in particolare per le forme lievi di Cheratocono.

La modalità di trasmissione sembra di tipo autosomico dominante con penetranza incompleta. Sebbene ancora non pienamente accertato, è ipotizzabile che la malattia sia il risultato di alterazioni di più geni, sui quali intervengono dei fattori ambientali.

Una trasmissione del Cheratocono di tipo autosomico dominante, non associata ad altre patologie è stata recentemente riportata in 3 studi.

Lo studio di Tyynismaa, che comprendeva 20 famiglie della Finlandia suggeriva che il gene coinvolto potesse  essere localizzato tra le regioni 16q22.3 e q23. All’interno o in prossimità di questa regione sono localizzati alcuni geni coinvolti in altre patologie corneali: il gene della lecitin-colesterol acitiltransferasi (LCAT) responsabile della malattia dell’occhio di pesce con lesioni corneali, il gene della tiroxina aminotransferasi (TAT) che provoca la tirosinemia ed ulcere corneali erpetiformi, il gene della carboidrato sulfotransferasi 6 (CHST6) che determina la distrofia maculare tipo 1 e 2 (9).

Inoltre nella regione 16q21 è presente il gene della MMP2, una metalloproteinasi che presenta una attività aumentata in vitro quando ottenuta da colture cellulari di cornee con Cheratocono.

Fullerton studiando 8 individui provenienti da Burnie ha dimostrato un’associazione del Cheratocono con il locus genico 20q (10). Si è riscontrata inoltre  un incidenza del Cheratocono  aumentata di oltre 150 volte in soggetti affetti da Sindrome di Down, quindi si è cercato di identificare la presenza del gene responsabile della malattia sul cromosoma 21 (5).

Rabinowitz, impiegando dei markers per il cromosoma 21, ha studiato un’ampia famiglia originaria dello Utah affetta da Cheratocono a trasmissione dominante. In questo studio è stato dimostrato un linkage con una piccola sezione (6.8-centiMorgan) vicino al centromero del cromosoma 21 ma, in accordo con le osservazioni di Tyynismaa e Fullerton, non erano stati identificati geni causali per il Cheratocono su questo cromosoma (11,12) .

Lo studio sulla segregazione genica di Wang presentato nel 2000 ha avvalorato l’ipotesi che la patogenesi del Cheratocono è essenzialmente genetica, egli infatti  studiando 95 nuclei familiari di pazienti affetti da Cheratocono mediante esame obiettivo e analisi topografica con lo strumento Tomey TMS-1 notò che i parenti di primo grado di tali pazienti presentavano indici topografici più elevati ed una prevalenza della patologia 15-67 volte superiore.

Attraverso studi molecolari per identificare i geni causali del Cheratocono è stata dimostrata l’importanza del gene VSX1, questo gene fa parte  della famiglia dei fattori di trascrizione ed è localizzato nella regione 20p11 - q11. Nell’uomo, l’espressione di questo gene è stata identificata a livello dello strato nucleare interno della retina, nella cornea e nel tessuto craniofacciale dell’embrione. Sono state trovate almeno 4 differenti mutazioni del gene VSX1 in grado di causare il Cheratocono, resta però ancora da chiarire la cascata di eventi conseguente alla mutazione di tale gene che porta allo sviluppo del Cheratocono e se l’eventuale anomalia genetica determini un’alterazione funzionale dei cheratociti o modificazioni a carico dell’epitelio che secondariamente si manifestano a livello stromale.

Nielsen, dopo aver valutato in cornee con Cheratocono 5600 geni a livello epiteliale, ha individuato delle variazioni di espressione in 471 geni rispetto all’epitelio di cornee normali. Tra i geni con espressione aumentata ricordiamo i geni che codificano per: cheratina 6 e 13, vimentina, inibitore tissutale della metalloproteinasi MMP-3, lisil ossidasi, alcuni componenti dei desmosomi quali desmogleina 3 e l’antigene del pemfigoide BP240 (13).

Nel loro insieme queste alterazioni comportano una variazione del citoscheletro cellulare, una riduzione del rimaneggiamento cellulare e un’alterazione dei segnali transmembrana dell’interazione intercellulare.

CAPITOLO 2: Semiologia e Clinica del Cheratocono

 
2.1: Definizione e Classificazione

 Il Cheratocono è una patologia ECTASICA appartenente alle distrofie (con carattere degenerativo) non-infiammatoria della cornea generalmente (quasi sempre) bilaterale e asimmetrica, ad esordio più frequente nella pubertà, caratterizzata da un progressivo assottigliamento dello stroma centrale e parasimmetrico di tipo conico ed astigmatismo miopico elevato ed irregolare. Esistono varie classificazioni  per valutare l’evoluzione del Cheratocono.

Le tre più accreditate sono quella di Amsler, di Rama e quella di Krumeich.

Classificazione di Amsler:

 La classificazione proposta da Amsler suddivide la patologia in quattro stadi evolutivi (Tab.1 ):

1° grado: presenza di un astigmatismo obliquo, con lieve asimmetria delle mire, curvatura corneale compresa tra 45 e 48 diottrie e inclinazione degli assi delle mire dell’oftalmometro ( angolo di Amsler ) compreso tra 1 e 3 gradi;

2° grado: oltre all’astigmatismo è presente una miopia, l’asimmetria delle mire è maggiore, la curvatura corneale è compresa tra 48 e 53 diottrie e l’angolo di Amsler è compreso tra 4 e 8 gradi;

3° grado: la deformazione è tale che non è possibile quantificare l’astigmatismo mediante l’oftalmometro, la curvatura corneale supera le 53 diottrie e all’esame biomicroscopico è possibile evidenziare una o più delle alterazioni precedentemente descritte;

4 grado: l’ectasia è visibile anche a occhio nudo ed è associata ad un marcato assottigliamento stromale.

Classificazione di Rama: 

La classificazione di Rama si basa invece sulla possibilità di correggere l’ametropia secondaria al Cheratocono, utile per valutare l’indicazione all’intervento chirurgico:

1.Cheratocono in fase rifrattiva: nelle prime fasi è presente un astigmatismo sufficientemente regolare, eventualmente associato a una miopia lieve, e l’ametropia può essere corretta con occhiali; se l’astigmatismo diventa più irregolare e l’ametropia aumenta, la correzione con occhiali non è più possibile e sarà necessario ricorrere all’uso delle lenti a contatto;

2.Cheratocono in fase evolutiva: non è più possibile ottenere un visus soddisfacente né con occhiali né con lenti a contatto oppure le lenti a contatto non sono più tollerate, per cui si dovrà programmare l’intervento chirurgico. 

                                            Tabella 1: Classificazione di Amsler 

Classificazione di J. Krumeich:

 Krumeich e coll. hanno proposto inoltre una classificazione clinica in 4 stadi, basata su astigmatismo, potere diottrico, trasparenza e pachimetria corneali; sicuramente  quest’ultima è la classificazione più completa (Tab. 2 ).

Tabella 2 :Classificazione secondo Krumeich e coll.

 2.2: Semiologia e clinica

 Il Cheratocono nelle sue forme con ectasia centrale e periferica, nelle fasi iniziali e durante la sua evoluzione, può essere diagnosticato e seguito mediante indagini semeiologiche tradizionali ma grazie alla topografia (fig 1-2), all’aberrometria (Fig 3) e alla microscopia confocale (Fig 4) della cornea le nostre conoscenze sull’argomento sono diventate più complete e approfondite.

Nei casi più avanzati la semplice ispezione esterna laterale mostrerà una cornea a forma di tronco di cono che protrude in avanti più del normale.

La diagnosi viene inoltre avvalorata dal “segno di Munson”: tenendo sollevata la palpebra superiore  si fa guardare in basso il paziente e si evidenzierà un aumento della curvatura della palpebra inferiore determinata dalla protrusione corneale.

Fig 1: cheratocono, topografia corneale CSO

Fig 2: cheratocono, topografia altimetrica Orbscan II B&L

Fig 3: Cheratocono, Aberrometria di superficie CSO, Zernike Analysis

Fig 4: Cheratocono, Striae di Vogt, Microscopia Confocale HRT II

Caratteristiche sono le alterazioni che si riscontrano in biomicroscopia:

1) assottigliamento stromale: la riduzione dello spessore aumenta gradualmente dalla base del cono verso l’apice e può arrivare fino a un assottigliamento dell’80% dello spessore normale; nelle forme più avanzate è associato a una protrusione in avanti dell’apice del cono;

2) opacità sottoepiteliali: localizzate nelle porzioni paracentrali e centrali del cono, di colore bianco-grigiastro, sono costituite da cicatrici fibrose superficiali secondarie a rottura della membrana di Bowman;

3) fibrille superficiali: evidenti nello stroma anteriore, si ritiene siano arborizzazioni dei nervi sotto epiteliali ma ancora non si ha la certezza né della loro natura né dei fattori che ne determinano la formazione;

4) strie di Vogt: linee biancastre verticali localizzate negli strati profondi dello stroma; si tratta di strie di tensione secondarie alla deformazione corneale. Nei casi più avanzati possono essere associate a irregolarità o pieghe della membrana di Descemet;

5) anello di Fleischer: linea giallo-marrone a volte verdastra meglio evidenziata all’osservazione a basso ingrandimento e con illuminazione diffusa con filtro blu cobalto. La linea forma un anello, spesso incompleto, che corrisponde alla base del cono. Presente nel 50% dei Cheratoconi, ne è un segno patognomonico; l’anello, infatti, sembrerebbe dovuto ad un’anomala stratificazione del film lacrimale alla base del cono che facilita la deposizione di ferritina;

Il Cheratocono può essere messo in evidenza con l’oftalmometro  anche quando si tratti di forme fruste, l’oftalmometro di Javal mostra in questo caso una non concomitanza delle mire dell’oftalmometro, un lieve astigmatismo generalmente tra i 15° e i 20° e l’impossibilità di mettere in asse tra loro le linee centrali delle due immagini rossa e verde.

L’angolo formato dalle due linee suddette si chiama angolo di Amsler ed aumenta con il progredire della malattia.

Nelle forme più avanzate le due mire appaiono deformate, irregolari e di grandezza diversa.

All’oftalmometro di Baush e Lomb l’astigmatismo asimmetrico del Cheratocono iniziale si manifesta con l’inclinazione delle mire e la comparsa di un apice eccentrico, nelle forme più avanzate le mire appaiono invece ondulate, sfuocate e non possono essere allineate tra loro.

Il disco di Placido, disco su cui sono disegnati dei cerchi concentrici bianchi e neri ed al cui centro è posizionato un foro attraverso il quale l’esaminatore può osservare i riflessi del disco sulla superficie oculare, o la sua evoluzione, cioè il cheratoscopio di Klein, possono anch’essi mettere in evidenza le varie forme di Cheratocono.

Quest’ultimo è formato da un disco di Placido illuminato al cui centro è posizionata una lente di +6 diottrie. Questa lente corrisponde ad una distanza focale di circa 17cm. L’osservatore si posiziona quindi a questa distanza dall’apice corneale e chiede al paziente di fissare il centro del disco.

Si osserverà così sulla cornea il riflesso degli anelli illuminati. La presenza di irregolarità del riflesso o di un’inclinazione o distorsione dell’asse orizzontale depone per un Cheratocono iniziale. Inoltre, poiché nel Cheratocono la deformazione è spostata generalmente in basso e all’esterno, i cerchi riflessi risulteranno più ravvicinati nella porzione inferiore e temporale, mentre risulteranno più distanziati nella porzione superiore e nasale.

La diagnosi di Cheratocono, anche nelle forme iniziali, può essere confermata mediante l’uso dell’oftalmoscopio diretto,  del retinoscopio a striscia o dello specchio piano .Con la pupilla in midriasi e selezionando una lente di +6 all’interno dell’oftalmoscopio è possibile osservare sullo sfondo della luce rossa riflessa dal fondo oculare la presenza di un’ombra scura, più o meno circolare, che separa la porzione centrale da quella periferica del riflesso rosso.

Muovendo il fascio di luce dell’oftalmoscopio (del retinoscopio a striscia o dello specchio piano ) vi sarà un movimento a forbice dell’ombra.

Nella zona centrale, corrispondente al cono, dove la refrazione è miopica, l’ombra si muoverà in direzione opposta al movimento dell’oftalmoscopio; al contrario nella zona periferica che corrisponde alla porzione di cornea più piatta, l’ombra si muoverà nella stessa direzione dell’oftalmoscopio, questa immagine periferica risulta in genere meno nitida del riflesso centrale.

Per effettuare l’esame del fondo oculare è invece preferibile usare l’oftalmoscopio binoculare indiretto in quanto l’oftalmoscopio diretto difficilmente mette a fuoco i dettagli a causa della deformazione delle immagini provocata dalla irregolarità corneale.

Utile per il monitoraggio del Cheratocono è anche l’esame della refrazione in quanto, nelle fasi iniziali, è  presente generalmente un astigmatismo miopico. Un cambiamento di asse o di potere dell’astigmatismo è indice di evoluzione del Cheratocono; la componente astigmatica deve essere misurata mediante cilindri crociati e ripetuta più volte. Anche il sopraggiungere di una refrazione , se si può escludere un aumento della lunghezza assiale, è indice di progressione del Cheratocono. La refrazione ottenuta va poi verificata anche in ciclopegia per escludere un’eventuale componente accomodativa.

L’esame con autorefrattometro non è consigliato in quanto a causa dell’irregolarità di curvatura dell’apice corneale potrebbe essere  fuorviante.

Il Cheratocono, a causa dell’aumento della curvatura corneale nella sua porzione centrale, provoca astigmatismo irregolare miopico, spesso di alto grado, che riduce notevolmente l’acutezza visiva. Altri sintomi soggettivi tardivi possono essere la fotofobia, lacrimazione e diplopia monoculare.

I sintomi riscontrati dal paziente ,inoltre, possono variare in relazione allo stadio della malattia. Il paziente non avverte infatti quasi alcun sintomo nelle forme fruste di Cheratocono, mentre ben diverso e ricco del suddetto corteo sintomatologico è il quadro di Cheratocono in fase avanzata.

Quando in una condizione di Cheratocono preesistente e in genere avanzata si determina una rottura della membrana di Descemet si ha il quadro di “idrope corneale acuta” detta anche Cheratocono acuto. Questa situazione, associata alla rottura dello strato endoteliale, determina un improvviso passaggio di umor acqueo nello stroma corneale con conseguente rigonfiamento ed opacamento della cornea.

Lo stroma corneale assume un aspetto prominente, spugnoso, edematoso e l’epitelio presenta un edema microcistico o bolloso.

La cornea sembra in procinto di perforarsi, ma una tale evenienza non è mai stata descritta.

Soggettivamente il paziente avverte oltre all’improvvisa e marcata riduzione del visus, iperemia, epifora e fotofobia. L’evoluzione spontanea del quadro clinico va generalmente verso un lento e progressivo riassorbimento dell’edema. Quest’evenienza non è comunque la regola poiché talvolta l’edema può persistere nel tempo.

Il riassorbimento del liquido è dovuto alla chiusura della soluzione di continuo della membrana di Descemet determinata dall’allargamento e dallo scivolamento delle cellule endoteliali adiacenti alla zona della rottura. In alcuni casi il marcato edema stromale determina una rottura della membrana di Bowman, ciò comporta, mediante un processo di riparazione, la formazione di tessuto fibroso che col tempo può progressivamente contrarsi.

Il paziente può così presentare un visus migliore di quello presente prima dell’episodio di Cheratocono acuto e tollera le lenti a contatto maggiormente.

Capitolo 3: Tecniche chirurgiche e parachirurgiche “mini-invasive” nella terapia del Cheratocono: tecniche, indicazioni e limiti.

 
3.1:Anelli Intrastromali ICRS: INTACS®-KERARINGS® nel Cheratocono.

Il Cheratocono è considerato una controindicazione per la chirurgia rifrattiva in diversi studi i cui Autori hanno riportato una scarsa stabilità e predittibilità dei risultati in pazienti affetti da tale patologia (14,15).

Quando un soggetto affetto da Cheratocono diventa intollerante alla LAC o non migliora con essa l’acuità visiva non necessariamente bisogna ricorrere ad un intervento di cheratoplastica lamellare o perforante, l’utilizzo degli anelli intrastromali (o ICRS) su una cornea trasparente infatti è tra le modalità in uso per migliorare l’acuità visiva essendo considerato uno dei maggiori trattamenti cosiddetti “minimamente invasivi”. Gli anelli intrastromali rappresentano un valido strumento per il chirurgo rifrattivo con possibilità applicative in continua evoluzione. Nel cheratocono possono essere impiagati bene a mio avviso nelle forme già di per se stabili o stabilizzate dal crosslinking, quindi in pazienti non giovanissimi sotto i 26 anni, salvo rare eccezioni. Inoltre nel cheratocono centrale non hanno effetto rifrattivo apprezzabile (C. Mazzotta)

Fig 5: INTACS, procedura d’impianto

Fig 6: Anelli Intrastromali INTACS, aspetto biomicroscopico

Oltre alla correzione della miopia lieve vengono impiegati in pazienti con Cheratocono ed in pazienti già sottoposti a chirurgia rifrattiva al fine di migliorare risultati non soddisfacenti.

Posizionati nello stroma periferico, a circa 2/3 dello spessore, con un traumatismo minimo, inducono una variazione della superficie anteriore mantenendo l’asfericità positiva della cornea. Fig 6

Essi risparmiano la zona ottica e preservano le opzioni rifrattive future del paziente, in quanto l’intervento ha le caratteristiche della rimovibilità.

Progettati nel 1978 da Gene Reynolds come anello unico di 360°, hanno subito varie evoluzioni fino ad assumere la conformazione attuale.  Gli impianti intrastromali sono stati introdotti intorno agli anni ’50 da Barraquer per correggere miopia ed astigmatismo, in seguito Ferrara nel 1986 iniziò gli impianti di anelli intrastromali di PMMA (polimetilmetacrilato) nei conigli, da lì partirono una serie di studi che portarono al perfezionamento della procedura ma con Colin e coll. abbiamo i primi risultati sul Cheratocono.

Fig 7: INTACS, aspetto in sezione

Dopo una fase sperimentale, l’FDA nel 1999 ha approvato l’utilizzo degli INTACS per miopie comprese tra 1 e 3 diottrie. La protesi, attualmente prodotta da Addition Technology, si compone di 2 semianelli in polimetilmetacrilato (PMMA), ultrasottili e trasparenti con un bordo esagonale, aventi ciascuno una lunghezza d’arco unica di 150°. Fig 7

Quando impiantati il diametro esterno misura 8,1 mm, mentre quello interno 6,8 mm; ad una estremità è presente un foro di 0,28 mm di diametro, che facilita la manipolazone da parte dell’operatore.

Gli  INTACS-ICRS sono elementi rigidi occupanti  spazio che modificano la lunghezza d’arco della curvatura anteriore della cornea con un’azione meccanica. Fig.( 8)

Fig 8: INTACS o ICRS, modifica dell’arco della curvatura corneale anteriore

Poiché le lamelle corneali sono formate da fibre continue che corrono da limbus a limbus, posizionando questi dispositivi alla periferia corneale si verifica una separazione delle lamelle con conseguente accorciamento della lunghezza dell’arco corneale anteriore.

Il risultato è un appiattimento corneale dalla periferia verso il centro proporzionale  allo spessore dell’impianto, dal momento che l’aumento di spessore dell’anello aumenta lo spazio che si crea tra lamella e lamella.

L’utilizzo dei sistemi topografici con studio altitudinale, ha permesso di chiarire più in dettaglio i cambiamenti meccanici indotti dagli INTACS sia sulla superficie anteriore della cornea, sia sulla superficie posteriore.

Nella sede d’impianto dell’anello si evidenzia un’espansione della superficie corneale a cui fa seguito un appiattimento nella zona corneale centrale.

L’azione rifrattiva degli anelli si esplica determinando un cambiamento nella lunghezza focale dell’occhio senza però eliminare l’asfericità corneale fisiologica.

Questa infatti è responsabile della buona risoluzione del nostro sistema visivo eliminando le cosiddette aberrazioni sferiche.

La perdita della asfericità positiva della cornea indotta da altre procedure come la cheratotomia radiale o la fotocheratectomia rifrattiva  induce i noti fenomeni di aberrazione dell’immagine tipica delle forme oblate.

La profondità dell’impianto, localizzata al 68% (tra il 65 e il 70%) dello spessore corneale, è definita necessaria per due ordini di fattori: da un lato la necessità di preservare l’integrità della membrana di Bowman e della membrana di Descemet, dall’altro  di usufruire della scarsa reattività dello stroma.

Si è visto che impianti più superficiali possono determinare problemi di trofismo corneale con “melting” ed  estrusione dell’anello, impianti più profondi superiori all’80% dello spessore corneale, non hanno effetto rifrattivo in quanto provocano una deformazione corneale con spostamento in avanti della superficie corneale posteriore.

Dopo l’impianto di ICRS si verificano i cambiamenti rifrattivi desiderati, mentre le reazioni del tessuto corneale non interessano la zona ottica e non compromettono il trofismo del tessuto stesso.

Fra queste segnaliamo:

- l’haze corneale periferico - Fig 9- che si manifesta a livello dei canali intrastromali nell’immediato periodo postoperatorio per separazione meccanica delle lamelle stromali creata dalla manovra chirurgica.

-depositi nelle aree d’incisione dei canali intrastromali: compaiono intorno al 2° mese - Fig 9, hanno dimensioni inferiori a 0,2 mm di diametro e possono presentarsi con un aspetto cristallino e rifrangente oppure essere bianco-calcarei e confluire tra loro. Sulla loro origine sono state fatte varie ipotesi.

Fig 9: complicanze degli INTACS, Haze corneale periferico e depositi

- Opacità gelatinose: presenti intorno all’8° mese successivo l’impianto, sono formate da cheratociti circondati da strati concentrici di collagene di nuova sintesi e da proteoglicani

-depositi epiteliali ferrosi, a forma di semiluna, si dispongono a circa 1 mm dal margine interno degli anelli a livello dell’emicornea inferiore, lungo i meridiani che decorrono approssimativamente dalle ore 3 alle ore 9.

La loro formazione è dovuta all’evaporazione del film lacrimale che determina un aumento della concentrazione del ferro in soluzione con aumentato up-take del ferro da parte delle cellule epiteliali e da un ridotto ricambio delle cellule superficiali in quella zona.  

Tecnica chirurgica

Nella fase pre-operatoria il cul di sacco congiuntivale viene disinfettato con iodio-povidone al 2,5%. Si posiziona il telo facendo attenzione ad isolare bene le ciglia con il blefarostato. Generalmente la procedura viene eseguita in anestesia topica mediante l’instillazione di gocce (3-4) di ossibuprocaina cloridrato cominciando 10 minuti prima dell’intervento. In caso di pazienti ansiosi o scarsamente collaboranti si può procedere ad una anestesia loco-regionale (peri o parabulbare) ed alla sedazione per via sistemica. E’ sempre consigliabile utilizzare guanti privi di talco, come in ogni procedura di chirurgia rifrattiva per evitare inclusioni.

Vengono marcati il centro corneale geometrico, la sede dell’incisione radiale e la posizione in cui si impianteranno gli anelli. Si procede alla pachimetria intra-operatoria ed al settaggio del bisturi di diamante calibrabile al 68% dello spessore corneale; si effettua un’incisione di 1,8 mm (da 1,2 a 2 mm) in direzione radiale, lasciando almeno 1 mm di distanza dal limbus. Con gli strumenti precedentemente descritti si creano le due tasche, destra e sinistra, alla stessa profondità. Fig 5

In questa fase si può usare uno strumento con parte terminale a “T” (Rosen-Propeller) per costruire le tasche sullo stesso piano, dal momento che si procede contemporaneamente su entrambi i lati dell’incisione.

Dopo aver anestetizzato con una microsponge ad anello la congiuntiva ed il limbus, si posiziona la guida collegata alla pompa del vuoto e si applica una suzione, inizialmente di 400-500 mBar e successivamente  fino a 600-670 mBar.

E’ importante non superare i 750 mbar in quanto si potrebbero verificare emorragie congiuntivali e retiniche.

Se si perde la suzione dopo aver creato un vuoto superiore a 500 mBar per diversi secondi, è bene aspettare 5 minuti prima di riavviare la procedura affinché si ristabilisca la normale perfusione vascolare oculare.

Con il bulbo in suzione si creano i tunnel corneali ruotando i due dissettori in senso orario e antiorario. Oggi la procedura laser a femtosecondi o Intralase™ permette di creare tasche o tunnel per l’introduzione degli anelli con estrema precisione e senza la necessità di creare un vuoto così spinto con notevoli vantaggi clinico-chirurgici.

La formazione del tunnel va continuamente monitorata tenendo conto delle variazioni di resistenza: se diminuisce potrebbe essere un segno di tunnel troppo superficiale o di perforazione, se aumenta di andamento non parallelo alle lamelle stromali.

A questo punto l’anello intrastromale viene afferrato con le apposite pinze dall’astuccio ed inserito direttamente attraverso l’incisione dentro il tunnel stromale; una volta inserita la prima metà, viene afferrato a circa metà della porzione ancora esterna e completata l’inserzione.

Nei primi 15 giorni del post-intervento si prescrive un collirio antibiotico da instillare 4 volte al dì insieme ai cortisonici (associazione tobramicina -desametasone coll).

 Discussione

Soggetti appartenenti allo stadio 2° e 3° della classificazione di Krumeich e coll. sono i principali candidati all’impianto degli INTACS.

Comunque, soggetti con opacità centrali e quindi appartenenti al 4° stadio della stessa classificazione possono usufruire dell’utilizzo degli INTACS subito dopo l’asportazione  delle opacità mediante cheratectomia fototerapeutica (PTK).

Per il trattamento del Cheratocono è più logico rinforzare la cornea utiliz zando tecniche additive piuttosto che indebolirla mediante tecniche ablative.

Proprio tra queste rientra l’utilizzo degli INTACS-ICRS.

Lo scopo del loro utilizzo è di rimodellare la superficie corneale senza rimuovere tessuto e senza intaccare la zona centrale. Tuttavia arrivano ad 8,1 mm  per cui l’eventuale necessità di una cheratoplastica perforante potrebbe divenire difficoltosa in termini di trapanazione (arrivando ad 8 mm in genere), difficoltà di tensionamento delle suture e astigmatismo post-operatorio difficile da controllare. Ciò riduce i vantaggi della loro rimovibiltà.

Importante è anche la facilità con cui gli anelli possono essere rimossi e la possibilità di effettuare un intervento di cheratoplastica perforante qualora necessario.

I risultati dimostrano la riduzione dell’astigmatismo e il 35% degli occhi trattati hanno un miglioramento del BSCVA di 2D o più e in nessun occhio è stato riportato un peggioramento.

Si riscontra parallelamente un miglioramento delle dimensioni e dell’apice corneale che tendono sempre di più verso la normalità, ma se la superficie corneale non è stata completamente regolarizzata possono essere applicate  lenti a contatto rigide o semirigide.

Ricordiamo comunque che l’obiettivo dell’utilizzo degli INTACS-ICRS nel Cheratocono non è quello di risolvere la patologia di base bensì appianare le irregolarità della superficie corneale migliorando di conseguenza la visione.

In uno studio condotto da Colin e coll. Nel 2000, valutando 10 occhi di 10 pazienti con un follow-up di 12 mesi si è riscontrata una significativa riduzione dell’astigmatismo e un incremento della regolarità topografica e dell’UCVA (22).

Risultati simili sono stati ottenuti da Aliò e coll. in uno studio del 2004 nel quale, ad eccezione di uno 0,1% gli anelli intrastromali si dimostrano sicuri, efficaci e facilmente espiantabili (27).

Un follow-up di 13 mesi su  51 occhi affetti da Cheratocono che hanno ricevuto un impianto di  FICRS (Ferrara intrastromal corneal rings segments for keratoconus) mostra un incremento del BSCVA nell’86,4% stessa percentuale si riscontra anche in UCVA, la curvatura corneale centrale è ridotta da 48,76+-3,97 a 43,17+-4,79D e occhi con Cheratocono centrale inoltre hanno ottenuto risultati statisticamente superiori rispetto ad occhi con Cheratocono localizzato inferiormente (31).

Purtroppo tale procedura sebbene risolva quello che è poi la conseguenza del Cheratocono e cioè l’astigmatismo irregolare, non è esente da rischi.

In cornee particolarmente sottili o che tendono a peggiorare può verificarsi estrusione migrazione degli anelli corneali.

dopo gli impianti il risultato potrebbe non essere quello atteso o addirittura incrementare l’asimmetria della cornea.

In quest’ultimo caso bisogna sostituire gli anelli utilizzati con altri più sottili.

In pazienti con una lunga storia di utilizzo di lenti a contatto potrebbe crearsi una neovascolarizzazione. Il tessuto corneale affetto da Cheratocono è ben diverso dal tessuto corneale sano quindi gli effetti indotti da tale tecnica non sono facilmente ipotizzabili nel tempo.

L’impianto di ICRS nel Cheratocono rappresenta al momento una tecnica mini-invasiva con finalità soprattutto rifrattive.

La selezione dei pazienti potenzialmente condidatbili a questa tecnica prevede:

a)   Cheratoconi con trasparenza della cornea centrale e spessore pachimetrico minimo nella zona di impianto degli anelli di 400 m.

b)    Pazienti con intolleranza alle lenti a contatto.

c) Coni con k medio misurato nei 5-6 mm centrali inferiore a 53 diottrie edectasiaperiferica.(meglio indicati gli tadi I e II di Kerumeich, relativa l’indicazione per lo stadio III)           

I risultati secondo Mularoni e coll. , concordi con quelli presenti in letteratura (Colin 2002, Siganos 2003) hanno evidenziato: un miglioramento dell’acuità visiva naturale, un miglioramento dell’acuità visiva corretta, riduzione dei valori cheratometrici e dell’area di estensione del Cheratocono, aumento della regolarità topografica della regione centrale (18,19).

Difficile al momento valutare se l’impianto abbia anche un’azione contenitiva sulla progressione della patologia ectasica, mentre è significativo il fatto che nei casi in cui gli anelli sono stati espiantati ed è stato effettuato un trapianto di cornea il decorso postoperatorio è stato regolare (Siganos 2003)(26).

La procedura chirurgica è quella standard; è importante fare un’attenta valutazione pachimetrica delle varie aree corneali poiché agisce su un tessuto assottigliato ed ectasico.

Il Cheratocono è un  disagio progressivo ed è ancora prematuro stabilire la reale efficacia di una procedura che in un primo momento potrebbe giovare al paziente ma che col tempo potrebbe stimolare e accelerare la progressione e lo sfiancamento di una cornea geneticamente alterata.

E’ opinione comune che l’intervento abbia le caratteristiche della reversibilità, ma in realtà non è proprio così poiché dal punto di vista anatomico  si sono creati due tunnel intrastromali e si sono modificati i rapporti tra le lamelle; ma le caratteristiche della rimovibilità, poiché una volta rimosse le protesi, sia dal punto di vista rifrattivo sia da un punto di vista topografico si ritorna alla situazione pre-operatoria ( Chan 2001, Gomez 2000)(16,17); inoltre la tecnica ha le caratteristiche della aggiustabilità; si possono rimuovere i segmenti in qualsiasi momento e sostituirli con altri di caratteristiche differenti. Tuttavia restano i problemi anatomo-funzionali creati da taglio e dallo slamellamento a livello degli 8,1 mm esterni, confine utile per una successiva eventuale cheratoplastica.

E’ consigliabile rimuovere i segmenti nei seguenti casi:

-ipocorrezioni  ed ipercorrezioni del difetto miopico. I segmenti in sede vengono sostituiti con altri di maggior o minor spessore;

-difetti epiteliali del tessuto sovrastante gli ICRS. Impianti troppo superficiali associati ad eventuali difetti epiteliali e “melting” richiedono l’asportazione dell’anello ed il rinvio della procedura di 3 mesi.  

 Risultati dell’utilizzo degli INTACS-ICRS nel Cheratocono

 -secondo uno studio del 2000-01 condotto su 10 pazienti di Colin e coll. 12 mesi dopo l’impianto (22): 

 Da ciò viene dimostrato un miglioramento dell’BSCVA di circa 2 linee di Snellen.

 - secondo uno studio condotto da Siganos e coll.condotto su 33 occhi nel 2003 con un follow-up da 1 a 24 mesi (circa 11,3 mesi) dopo l’impianto (32):

Di 33 occhi sottoposti al trattamento però 2 occhi: UCVA<1 linee e 3 occhi: UCVA pre-operatoria, i rimanenti 28 occhi hanno migliorato la loro condizione da 1 a 10 linee; 4 occhi:BCVA< 1-2  linee e 4occhi: BCVA pre-operatoria, mentre i rimanenti 25 hanno guadagnato da 1 a 6 linee.

Di 3 pazienti (3 occhi) con risultati insoddisfacenti, un paziente è migliorato con la rimozione di un segmento e in 2 pazienti sono stati completamente rimossi.

-secondo uno studio condotto da Tassinari-Mularoni su 85 occhi terminato nel febbraio del 2004 con un follow-up da 1 a 48 mesi dopo l’impianto (19):

 -secondo uno studio condotto da Boxer Wachler e col. Nel 2003 su 74 occhi di 50 pazienti si è evidenziato (20): 

 -secondo uno studio condotto da S.Kwitko e N.S. Severo nel 2004 su 51 occhi di 47 pazienti dopo l’impianto di FICRS con un follow-up di 13 mesi (31): 

 Durante il follow-up, 13 occhi (25,5%) di 11 pazienti hanno subito un intervento di Cheratoplastica; 3 perché non hanno avuto miglioramenti dell’BSCVA, 5 perché hanno avuto l’estrusione di un segmento impiantati, 4 a causa della scarsa acuità visiva e 1 a causa del decentramento di un segmento.

La Cheratoplastica perforante non si è resa necessaria per gli altri 38 occhi (74,5%). 

3.2: Laser ad eccimeri: PRK, PTK e LASIK nel Cheratocono.

 L’incertezza sulla stabilità del Cheratocono farebbe escludere del tutto l’utilizzo della chirurgia rifrattiva. Trattandosi di tecnica sottrattiva infatti per molti Autori risulta assolutamente controindicata. (20)

L’instabilità del tessuto si unisce infatti all’altrettanta instabilità del risultato rifrattivo tuttavia, la chirurgia rifrattiva può avere limitate indicazioni, ad esempio casi con lievi opacità apicali o con intolleranza o impossibilità nell’utilizzo di LAC per mancata aderenza ad una superficie irregolare .

In questi casi può essere indicata la PTK (ablazione di tessuto superficiale che generalmente non supera 80-100 micron di spessore) nel tentativo di eliminare le opacità, regolarizzare la superficie  e consentire la reintroduzione della lente a contatto.

In questo contesto emerge l’utilità della microscopia confocale per stabilire l’esatta profondità delle opacità multifocali e pianificare la PTK.

La PTK è un trattamento appianante e regolarizzante la superficie per aumentare la tollerabilità alla LAC ed eventualmente eliminare alcune opacità sotto-epiteliali o stromali anteriori contenuti entro i 100 micron a patto che lo spessore totale consenta uno spessore residuo di sicurezza di almeno 400 micron, ciò ne limita molto l’uso.

E’ un trattamento multizonale a spessori differenziati indicato in caso di intolleranza alla LAC con opacità apicali.

Necessario è l’analisi dello spessore corneale, meglio se maggiore di 500 micron, una stabilità topografica di almeno 2 anni che mostri irregolarità epiteliali, subepiteliali e stromali anteriori e anche l’età è da considerarsi un fattore importante, meglio se superiore ai 30  anni.

Rispetto alla cornea sana dopo la correzione mediante laser si ha una riepitelizzazione in 3-4 giorni, ritardata in alcuni casi, una reattività stromale molto più forte (5-6 giorni) rispetto al laser ad eccimeri su occhi sani con formazione di haze (+++) che si riduce da 3 a 6 mesi.

Tale procedura mostra comunque un efficace applanazione apicale del cono ed eliminazione delle opacità cicatriziali sub-epiteliali e stromali anteriori.

Nei casi in cui persiste l’opacità o l’haze (30%) è obbligatorio il ricorso alla cheratoplastica perforante.

L’acuità visiva a 6 mesi è in media maggiore di 1/10 (0-3/10).

Il raggiungimento di una certa stabilità rifrattiva si ha circa a 3 anni dal trattamento, BVCVA con LAC è pari a 4,6/10-7/10 .

Purtroppo diversi sono i limiti, primo fra tutti lo scarso numero di casi da analizzare che non ci consente di stimarne accuratamente l’efficacia, l’elevata frequenza di haze e di cicatrizzazione stromale, un lieve ritardo della riepitelizzazione con persistenza di irregolarità alla LAF e CMAP.

Il raggiungimento visivo non consente però un comfort assoluto, è necessario spesso la reintroduzione di LAC.

Nei casi “sine miglioramento visivo “ o per formazione di haze denso si deve ricorrere alla cheratoplastica perforante.

L’utilizzo del laser ad eccimeri (PTK) può essere un tentativo pre-trapiantale nei casi di perduta tollerabilità alla LAC per ragioni di irregolarità superficiali, epiteliali, stromali, di superficie e/o di opacità localizzate in superficie.

Talora consente di riottenere una nuova tollerabilità e ritardare o evitare la PK che resta di scelta nei casi avanzati.

C’è però il limite dell’imprevedibilità del risultato nonostante nuovi modelli ablativi fotografici e pachimetrici (mappe pachimetriche) portino ad una  localizzazione precisa e precoce multizonale.

Secondo alcuni studi effettuati dalla Kasparova e coll. il processo patologico alla base del Cheratocono inizia negli strati anteriori della cornea (epitelio e membrana di Bowman) gradualmente poi il processo si estende negli strati più interni della cornea (stroma e membrana di Descemet)(61).

Lo scopo di questa procedura e cioè la combinazione PRK+PTK non è quindi solo quello di correggere l’ametropia ma di bloccare anche il processo patologico, stimolare la rigenerazione degli strati più superficiali della cornea e prevenire la progressione del Cheratocono.

Da diversi studi è emerso inoltre che l’ablazione con laser ad eccimeri (PRK+PTK) induce la formazione di una nuova membrana fibrocellulare, questa sembra essere più solida e rigida rispetto alla membrana ablata.

Allo stesso tempo la membrana fibrocellulare può servire come matrice per risintetizzare e ricostruire la struttura lamellare caratteristica di una cornea normale.

Questi processi prevengono la progressione del Cheratocono nel periodo post-operatorio.

Necessaria per tale procedura è l’analisi pachimetrica, lo spessore della cornea centrale deve essere in media 5,09+-7,71 micron; la maggior parte dei pazienti sottoposti (94%) sono comunque intolleranti alle lenti a contatto.

Per il trattamento PRK+PTK viene usato il Nidek E-5000 laser ad eccimeri.

Effettuata l’anestesia topica con l’instillazione di proparacaina al 2%  2 o 3 volte in dieci minuti prima dell’intervento.

L’epitelio corneale viene rimosso quasi tutto tranne una limitata zona paralimbare di 1-2 mm.

La cheratectomia fotorefrattiva (PRK) viene seguita dalla cheratectomia fototerapeutica (PTK).

La PRK include ablazioni sferiche, cilindriche o entrambe.

L’ablazione prodotta dalla PRK è di 6 mm mentre quella della PTK ha un diametro di 8mm.

Kasparova e coll. provano a creare l’ablazione su tutta la superficie corneale  per bloccare al massimo il  meccanismo.

La riepitelizzazione viene completata verso la fine del 4° giorno post-operatorio.

La videocheratografia dopo tali tecniche chirurgiche è nettamente differente rispetto al riscontro pre-operatorio.

Tipici sono l’appiattimento centrale della cornea e la riduzione della ripidità dell’ectasia.

La progressione del Cheratocono viene bloccata nel 91,43% di pazienti con follow-up di 3,5-6 anni.

Secondo questi Autori una cornea di 500 micron di spessore è ottimale per questo tipo di trattamento, questo vale sia per la zona centrale che per la periferia.

Tra il 1° e il 6° mese dopo l’intervento può però sopraggiungere un incremento della miopia e dell’astigmatismo miopico e una riduzione dello spessore corneale, talvolta bisogna ricorrere alla cheratoplastica perforante.

Resta il fatto che un trattamento sottrattivo risulta scarsamente prevedibile in termini di acuità visiva e di assottigliamento stromale, essendo la stabilità del cheratocono sempre relativa o presunta. 

In 5 pazienti dello stesso studio russo del 2003 è stato osservato nell’immediato periodo post-operatorio un elevata frequenza di haze, comunque scomparso dopo instillazione di corticosteroidi per 1-3 mesi dopo l’intervento.

Nonostante il relativo successo della LASIK sono stati identificati seri fallimenti in pazienti affetti da Cheratocono sia in fase iniziale che avanzata.

3.3: Termocheratoplastica

 La termocheratoplastica o cheratoplastica conduttiva, è una procedura parachirurgica considerata tra le mini-invasive utilizzata nel trattamento del Cheratocono. La sua applicazione è basata sul comportamento meccanico del tessuto corneale che può modificarsi sottoposto a calore, spesso questa procedura viene utilizzata in combinazione con tecniche additive come la cheratectomia arcuata ARK  o l’impianto degli INTACS o il Crosslinking.

La  cheratoplastica conduttiva genera calore usando le proprietà conduttive del tessuto corneale. La resistenza alla corrente elettrica attraverso il tessuto corneale emette infatti energia in maniera diversa da quella emessa direttamente dalla sonda.

L’impedenza del tessuto corneale aumenta con il riscaldamento dello stroma e serve come meccanismo autoregolatorio.

Valutata preliminarmente forma, dimensione e localizzazione dell’ectasia corneale si seleziona accuratamente l’area da trattare e in seguito si procede al trattamento secondo nomogrammi predeterminati.

Prima di iniziare il trattamento si applica una soluzione anestetica 2 volte con un intervallo di 10 minuti e viene inserito uno speculum nell’occhio da trattare.

I meridiani che limitano l’ectasia vengono marcati con genziano-violetto.

Una leggera pressione viene applicata perpendicolarmente alla suddetta area e viene erogata energia di 350 Hz per 0,6 sec.

Ovviamente il numero di “spots”, la localizzazione e la sequenza dei trattamenti ripetuti varia a seconda dei casi.

Essenziale per monitorare il paziente risulta essere la mappa corneale che istantaneamente mostra le modifiche della superficie corneale; spots addizionali verranno aggiunti fino a che non verrà ottenuto il risultato prestabilito.

I risultati ottenuti, grazie alla particolare metodica di energia utilizzata conferma il potenziale beneficio di questa procedura in soggetti di media età o di età avanzata.

Secondo gli Autori che la praticano  questa tecnica possiede inoltre una bassa incidenza di complicanze, un eccellente sicurezza, efficacia e predittibilità rifrattiva.

La media periferia circondata dagli spots fa in modo che perifericamente si crei un appiattimento che corregga allo stesso tempo difetti miopici e astigmatici.

La cheratoplastica conduttiva utilizzata per il trattamento del Cheratocono ha riportato nello studio (64) una stabilità per oltre 2 anni e permette l’utilizzo di altre procedure che aumentino la refrattività e l’eventuale ricorso alla cheratoplastica perforante se necessario.

Una caratteristica fondamentale, a differenza di molte altre tecniche, è la regolare distribuzione dell’energia tra la faccia anteriore e posteriore della cornea.

Comunque è necessario sottolineare che i casi finora sottoposti a tale procedura sono troppo pochi per poter ottenere dei dati certi senza tener conto di una possibile regressione in seguito.

Si è riscontrato inoltre che l’età è inversamente proporzionale alla regressione in molte tecniche chirurgiche.

Aliò, in uno studio del 2005 descrive diversi casi di giovani pazienti sottoposti a termocheratoplastica ma ancora non si può definire con certezza la risposta biomeccanica di tali cornee (64).

Concludendo l’applicazione degli “spots” nelle specifiche zone da trattare nel caso di pazienti affetti da Cheratocono induce un effetto biomeccanico sulla cornea tale da incrementare la regolarità corneale, UVCA e BSCVA, ma è necessario un follow-up a lungo termine per valutare la reale stabilità della  termocheratoplastica.

E’ pur vero che meno del 5% dei pazienti necessitano in seguito di un trapianto di cornea ma è bene ricordare l’eventuale insorgenza di haze che sebbene transitorio è comunque abbastanza frequente. Il grosso limite è rappresentato dalla temporaneità del risultato, infatti si osservano regressioni in oltre l’80% dei casi. Tale tecnica non ha valore alcuno sulla stabilizzazione del processo cheratoconico in evoluzione.  

3.4: Fotopolimerizzazione del collagene corneale: mediante cross-linking riboflavina-Uva 

La metodica del cross-linking o “intreccio” del collagene corneale consiste nella foto-polimerizzazione delle fibre stromali  per aumentarne la rigidità e la resistenza alla cheratectasia attraverso l’azione combinata di una sostanza fotosensibilizzante (riboflavina - vitamina B2) ed irraggiamento con luce ultravioletta da illuminatore in stato solido dio tipo UVA (36).

L’idea di questo approccio conservativo per la cura del Cheratocono nasce in Germania da circa un decennio ad opera di un gruppo di ricercatori dell’Università tecnica di Dresda allo scopo di rallentare o bloccare  la progressione del Cheratocono evitando o ritardando il ricorso alla cheratoplastica perforante. La tecnica del cross-linking è stata mutuata dall’industria automobilistica dove essa viene impiegata per incrementare la durezza, la resistenza e la durata delle verniciature. La base di partenza è clinicamente e scientificamente supportata dal fatto che i giovani pazienti diabetici non sono mai affetti da Cheratocono o nei rarissimi casi pre-esistenti all’esordio della malattia diabetica non dimostrano alcuna progressione grazie all’effetto cross-linkante naturale del glucosio il quale induce un incremento della resistenza corneale di questi soggetti.

Le proprietà biomeccaniche della cornea dipendono fortemente dalle caratteristiche delle fibre collagene (15.000 km), dai legami interfibrillari e dalla disposizione spazio-strutturale. La resistenza biomeccanica della cornea nel Cheratocono è ridotta del 50%.

La tecnica del cross-linking del collagene corneale viene impiegata ad oggi per bloccare  la progressione della cheratectasia correlata al Cheratocono in fase refrattiva come una sorta di “congelamento” o “freezing” del collagene stromale con conseguente incremento della stabilità biomeccanica della cornea. Essa può essere ripetuta nella eventualità di una successiva ripresa della cheratectasia.

Lo studio pilota (36) ha avuto inizio a Dresda (Sassonia) nel 1998 con risultati molto incoraggianti, tanto da consentire l’estensione dello studio sull’uomo anche in Italia presso il Dipartimento di Scienze Oftalmologiche dell’Università di Siena in collaborazione con l’Università tecnica di Dresda, dove si stanno effettuando ulteriori trattamenti e per la prima volta a livello internazionale gli studi di validazione mediante microscopia confocale sull’uomo (Dott. Cosimo Mazzotta).

La metodica del cross-linking corneale mediante riboflavina-UVA è tecnicamente semplice e meno invasiva di tutte le altre proposte terapeutiche sul Cheratocono, inoltre, rispetto alle altre metodiche mini-invasive quali gli anelli intrastromali, la chirurgia con laser ad eccimeri le quali non sono in grado di bloccare la cheratectasia rivolgendosi esclusivamente alla cura degli effetti rifrattivi del Cheratocono, si rivolge alla prevenzione ed alla cura del meccanismo fisipatologico di base. 

Tecnica chirurgica del cross-linking corneale 

Il trattamento viene effettuato ambulatorialmente in sala operatoria, in asepsi ed in anestesia topica ed ha una durata complessiva di 30 minuti.

Dopo l’applicazione del blefarostato viene impiegato un marcatore da 9 mm di diametro e si procede all’asportazione dell’epitelio corneale negli 8 mm centrali mediante scarificatore smusso o “mazza da golf” analogamente ad una PRK. L’instillazione della soluzione fotosensibilizzante (riboflavina allo 0,1% - destrano al 20%) viene effettuata a partire da 10-15 minuti prima dell’inizio dell’irraggiamento con sorgente ultravioletta (UVA) da illuminatore elettronico  a stato solido ed ogni 2,5 minuti per 30 minuti complessivi. L’illuminatore UVA (di Caporossi, Baiocchi, Mazzotta) e’ munito di messa a fuoco ad infrarossi, mira di fissazione lampeggiante per il paziente, monitor LCD per il controllo real time della procedura e dei tempi, potenziometro regolatore per il voltaggio ed il controllo dell’energia erogata durante il trattamento avviene mediante un UVA power-meter.

Per l’irraggiamento viene utilizzata una lunghezza d’onda di 370 nanometri ad 5,8 cm di distanza dalla cornea  con una potenza di 3 Mw/cm2 di superficie pari ad una energia di 5,4 joule/cm2. Alla fine del trattamento il paziente viene medicato con antibiotico ad uso topico e bendaggio oculare con lente a contatto terapeutica per 4 giorni. Vengono successivamente effettuati i periodici controlli post-operatori. [fig 10] 

Indicazioni al trattamento del cheratocono mediante  cross-linking corneale con Riboflavina-UVA

Sebbene nello studio pilota sono stati trattati casi anche molto avanzati di Cheratocono (fase 3 e 4), esso è consigliabile nelle forme rifrattive in stadio 1 e 2 che stanno progredendo negativamente, non correggibili otticamente e candidabili a cheratoplastica lamellare o perforante, documentate clinicamente e topograficamente.

Sono esclusi al momento dal trattamento sperimentale in Italia  soggetti di età inferiore ai 10 anni e superiore ai 40 anni, con spessore corneale minimo inferiore a 400 micron,  con storia di cheratite erpetica e cicatrici corneali, grave occhio secco, infezioni corneali in atto e malattie autoimmuni concomitanti.

 Aspetti fisiopatologici

 Il cross-linking induce l’aumento dei legami interfibrillari  e del diametro e delle fibre collagene nello stroma corneale anteriore e intermedio a circa 300 micron di profondità con i parametri utilizzati senza alcun danno per l’endotelio grazie all’effetto concentrante della riboflavina (agente fotosensibilizzante) (36-37). Inoltre vi è un incremento della resistenza all’azione litica della pepsina per un enhancement dell’attività anti-collagenasica corneale].

Fig 11: effetto cross-linkante del trattamento combinato Riboflavina-UVA (cortesia del Prof. G. Wollensak e Dr. E. Spoerl)

Istologicamente è dimostrabile un aumento del diametro delle fibre collagene, una maggiore resistenza alla lisi enzimatica (effetto anti-collagenasico), la scomparsa (per apoptosi fotoindotta) dei cheratociti dello stroma anteriore ed intermedio seguita dal graduale ripopolamento da parte dei cheratociti profondi (36-37).

Verosimilmente i cheratociti stromali anteriori sono responsabili dei processi degradativi e della produzione della matrice extracellulare anomala alla base dello sfiancamento corneale e della progressività del Cheratocono. La soppressione riboflavina/UVA indotta di queste cellule metabolicamente alterate, associata all’aumento dei legami inter-fibrillari, all’incremento dei diametri fibrillari e all’effetto anti-collagenasico sono ragionevolmente alla base della efficacia del trattamento (38-39-40).

Con i parametri impiegati sperimentalmente in una cornea di almeno 400 micron di spessore minimo non c’è danno endoteliale post-radiante (la riboflavina allo 0,1% riduce del 95% l’intensità di energia trans-corneale sull’endotelio fino a 0,15 mw/cm2 (pari a 0,27 j/cm2). La soglia citotossica per l’endotelio corneale nel coniglio è intorno a 0,36 mw/cm2 (pari a 0,65 j/cm2). Senza la riboflavina la trasmissione dell’energia radiante giunge ad un assorbimento del 30% a livello endoteliale e del 50 % nel cristallino. Allo stesso modo tali percentuali si avrebbero, nonostante l’impiego della riboflavina, con spessori corneali al di sotto dei 400 micron per cui tali pazienti sono esclusi dal trattamento con gli attuali parametri (3 mw/cm2 pari a 5,4 j/cm2) a livello epiteliale (della membrana di Bowmann). In tal caso infatti non solo si avrebbe un danno endoteliale irreversibile ma aumenterebbe anche la catarattogenesi, sebbene essa sia maggiormente legata ai raggi UVB (290-320 nm). Pertanto uno spessore residuo di 400 micron è sempre consigliabile per risparmiare l’endotelio (38-39-40).

L’aumento della rigidità corneale ottenuta con il cross-linking è stata valutata e documentata con la tecnica dello “stress-strain method” un test reometrico per la misurazione della “resitenza allo stiramento” sia in cornee di occhi porcini e di coniglio che in cornee umane da bulbi oculari enucleati in particolare (38).

Rispetto ad altri agenti cross-linkanti l’effetto anti-stiramento dimostrato con il trattamento combinato mediante riboflavina-UVA è sovrapponibile all’effetto della gluteraldeide e della formaldeide che non possono essere utilizzate a causa della elevata tossicità sull’endotelio corneale e la possibilità di esiti cicatriziali stromali. Altri agenti cross-linkanti come il glucosio, il ribosio e l’aldosio si sono dimostrati insufficienti. I test comparativi tra cornea umana e porcina cross-linkate con riboflavina/UVA dimostrano proprietà biomeccaniche simili e comparabili.

L’analisi comparativa (test di Student) della la curva di stiramento tra cornee umane e porcine sottoposte a cross-linking mediante studi reometrici computerizzati (Minimat Rehometric Scientific GMBH) in cui lo stress “tensionamento” viene aumentato agganciando la cornea ai due estremi linearmente a velocità di 1,5 mm/min portando lo stiramento al 4, 6 ed 8%. dimostra un andamento esponenziale delle cornee simile al bio-viscoelastico solido. In particolare nelle cornee porcine si registra un incremento di resistenza allo stiramento dopo trattamento del 71,9% mentre nell’uomo (bulbi enucleati) tale incremento risulta significativamente più elevato, pari al 328,9%. Nelle cornee porcine ed umane non trattate non si registrano significative differenze. Pertanto il cross-linking corneale induce un significativo incremento della rigidità e della resistenza del tessuto corneale specialmente nell’uomo (38).

La durata dell’indurimento appare tuttora sconosciuta, tuttavia il turnover del collagene corneale è stimato avvenire completamente tra i 3 e i 10 anni, pertanto a lungo termine, specialmente nei giovanissimi sotto i 18 anni, potrebbe necessario ripetere il trattamento solo se si documenta una ripresa clinico-topografica della malattia. Ciò ad oggi non è mai stato necessario.

La tonometria ad applanazione non sembra essere influenzata dal cross-linking, tuttavia un lieve incremento dei valori tonometrici è ascrivibile alla maggiore rigidità corneale post-trattamento.

Il cross-linking corneale si dimostra utile anche per la terapia della cheratectasia iatrogena post-lasik o addirittura prima del trattamento per prevenirla ed è utile nelle ulcere ed in alcune inferzioni poli-chemioresistenti come prevenzione del melting corneale.

 Effetti collaterali

Gli effetti citotossici del cross-linking sono concentrati nella porzione anteriore della cornea per l’elevato assorbimento dei raggi UVA da parte della riboflavina (vitamina B 2) che ne attenua l’assorbimento e il passaggio a livelli più profondi, a patto che si rispettino i parametri di inclusione (in particolare lo spessore) e si esegua correttamente il trattamento (in particolare adeguata impregnazione riboflavinica previa rimozione dell’epitelio,  giusta focalizzazione, rispetto della  energia erogata in ogni singola fase, centratura).

SE la tecnica è ben eseguita, Il massimo effetto cross-linkante si registra nei 300 micron dello stroma anteriore. Ciò consente di preservare l’endotelio, il cristallino e la retina.

Eccetto un edema corneale transitorio e la sensazione di corpo estraneo per 48-72 ore associata a bruciore oculare e lacrimazione fino al completamento della riepitelizzazione, sovrapponibili al post-operatorio di una chirurgia fotorefrattiva per i principali difetti di vista, non sono noti allo stato attuale effetti collaterali sul segmento anteriore come, endoteliopatia, deficit epiteliali persistenti, esiti cicatriziali, cataratta, glaucoma o altro, né sul segmento posteriore. Inoltre il trattamento non esclude la possibilità di effettuare una cheratoplastica convenzionale né induce alterazioni della tollerabilità alle lenti a contatto.

Risultati preliminari: Studio pilota (36) del 1998 (Dresda - Germania) su 23 occhi

Parametri pre e post-operatori inclusi nello studio:

BCVA, topografia corneale computerizzata, conta endoteliale, pachimetria ultrasonica ed ottica, tonometria ad applanazione; sono stati esclusi pazienti con valori < 400 micron per il potenziale danno all’endotelio. Sono attualmente oggetto di studio in Italia l’apoptosi ed il ripopolamento stromale mediante microscopia confocale “in vivo” sull’uomo  e l’analisi aberrometrica comparativa pre e post-operatoria.

Dai risultati dello studio pilota emerge un miglioramento dell’acuità visiva corretta nel 65% dei soggetti trattati  con riduzione di 1-2 diottrie cilindriche e di 1-1,5 diottrie di equivalente sferico, la riduzione del k reading massimale da 1,5 a 1 diottria ed nel 70% dei casi la regressione del k reading massimale (con riduzione media di 2 diottrie, media: 1-3 diottrie) rispetto al pre-operatorio al test di Student.

Lo studio pilota (36) ha dimostrato l’efficacia del cross-linking corneale mediante riboflavina/UVA nel bloccare per almeno 2-3 anni la progressione della cheratectasia associata al Cheratocono progressivo. Nel 70% dei pazienti è dimostrabile una regressione media di 2,01 diottrie del k reading massimale in tutti i casi di documentata (clinicamente e topograficamente) progressività della cheratectasia.

Nel 22% degli occhi affetti non trattati è stata documentata una progressività media della malattia di 1,48 diottrie. Vi è un incremento della stabilità biomeccanica della cornea nel 70% dei casi trattati. Inoltre la metodica del cross-linking corneale si è dimostrata semplice tecnicamente, di basso costo e meno invasiva di tutte le altre proposte terapeutiche.

Il cross-linking del collagene potrebbe divenire uno standard nel trattamento del Cheratocono progressivo.

Occorrono studi a lungo termine per identificare eventuali complicanze e determinare la durata dell’effetto indurente. Esso ridurrebbe la necessità di donatori e la necessità di cheratoplastiche con notevoli implicazioni sul piano etico e socio-sanitario; è semplice e di basso costo, specie nei paesi in via di sviluppo con numerosi problemi di donazione e di indisponibilità di un servizio di eye banking.

 Il cross-linking del collagene allo stato attuale induce una stabilizzazione del Cheratocono e un blocco dei processi di melting, senza effetti collaterali osservabili clinicamente.

Lo studio mediante microscopia confocale dello stroma e dei cheratociti, in corso di studio in Italia (presso il Dipartimento di Scienze Oftalmologiche dell’Università di Siena), ci consente di valutare tali processi “in vivo” per la prima volta direttamente sull’uomo. 

Concludendo, il cross-linking del collagene corneale sembra essere una tecnica mini-invasiva sicura, ripetibile, ed efficace che trasforma un Cheratocono progressivo in una forma frusta-STABILE, in certi casi migliorando un poco anche la visione (anche se lentamente e nell’arco di alcuni mesi) e bloccando l’evoluzione della ectasia corneale per prevenire o ritardare il ricorso al trapianto do cornea.

 3.5: Tecniche incisionali manuali ed automatizzate

 Le tecniche incisionali nel Cheratocono sono volte alla correzione dell’astigmatismo irregolare caratteristico di questa patologia. Se ne sconsiglia oggi l’utilizzo sia per l’ulteriore l’indebolimento corneale sia per l’imprevedibilità e l’instabilità dei risultati clinici. Esse sono utili solo per correggere l’astigmatismo elevato post trapianto ma non sono raccomandabili nel cheratocono né in evoluzione né stabile.

Le tecniche di correzione dell’astigmatismo prevedono: tecniche di incurvamento non perforanti di cui fanno parte i punti di compressione, le resezioni cuneiformi; tecniche di appiattimento non perforanti a cui appartengono incisioni rilassanti; tecniche laser (PARK, LASIK) e tecniche miste (LASER e incisionali)

 Tecniche di appiattimento non perforanti

Incisioni rilassanti: 

·      Sec. Troutman

·      Sec. Ruiz

·      Sec. Lindstrom

·      Sec. Merlin

Nelle tecniche incisionali vi sono numerose variabili da considerare: il tipo di deformazione, la profondità delle incisioni (50-90%), la sede dell’incisione. Esse possono essere rettilinee, trapezoidali  o curve; queste ultime hanno il vantaggio di essere equidistanti in ogni punto dal centro corneale, di essere circondate da omogenee quantità di tessuto e di essere effettuate su aree di cornea di spessore praticamente costante, ciò sembra migliorare i risultati refrattivi. Negli anni sono state introdotte numerose tecniche migliori sia con la messa a punto di nomogrammi più precisi sia con lo sviluppo di strumenti che rendono le incisioni curve più sicure ed efficaci (bisturi diamante, cheratotomo-arcitomo di Hanna).

In particolare utilizziamo il cheratotomo arciforme (arcitomo) presenta numerosi vantaggi quali: uniformità e precisione di taglio, riproducibilità della profondità della lunghezza e del posizionamento delle incisioni, una buona fissazione del bulbo, identica pressione di ogni singolo tagliente sulla cornea, visualizzazione delle lame durante la chirurgia. Gli svantaggi sono invece pochi e legati soprattutto al costo dello strumento, alla difficoltà di centratura (che si riduce con l’esperienza) e alla zona ottica limitata. Nella nostra casistica (16 trattamenti post-PK in pazienti affetti da Cheratocono) l’impiego delle incisioni rilassanti con arcitomo di Hanna ha consentito di ridurre del 45% l’astigmatismo post-operatorio (70-71).

 TECNICHE DI CORREZIONE CON LASER AD ECCIMERI

Le tecniche correttive sull’astigmatismo del cheratocono che utilizzano il laser ad eccimeri sono rappresentate dalla PARK “cheratectomia fotorefrattiva astigmatica”, dalla LASIK “laser in situ cheratomileusi” e dalla tecnica mista laser-incisionale “AK-PRK”.

Rispetto alle tecniche “incisionali pure” come la ARK e mini ARK, le tecniche “laser-assistite” presentano minori rischi di perforazione e consentono di correggere simultaneamente la componente sferica del difetto. Non bisogna dimenticare infatti che, a causa di ectasie spontanee o conseguenti alla morfologia corneale nonché alla biomeccanica alterata, non è rara l’insorgenza di miopizzazioni indesiderate anche di grado elevato ed altre ametropie astigmatiche imprevedibili. L’instabilità della biomeccanica corneale porta ad una controindicazione quasi assoluta delle tecniche incisionali nel cheratocono per le notevoli possibili complicanze e gli effetti poco prevedibili.

Tra queste la LASIK (One o Two steps, Custom Lasik, Lasik Tzar) sicuramente consente una rapida riabilitazione visiva, determina una ridotta cicatrizzazione stromale, un minore astigmatismo irregolare da riparazione e si presenta tra le più versatili nel trattamento dei difetti rifrattivi, anche dopo cheratoplastica. Oggi è possibile ottenere buone correzioni grazie al “link topografico” abbinato alla chirurgia refrattiva, con conseguente riduzione delle aberrazioni di alto ordine (TOSCA: TOpography Supported Customized Ablation), Hjordal 2001.

Le tecniche incisionali (ARK e varianti) sono e restano utilizzabili principalmente nel trattamento dell’astigmatismo post-cheratoplastica in pazienti affetti da Cheratocono ma sono assolutamente da pro-scrivere per la cura del Cheratocono malattia.

 Questa riflessione suggerisce come nei confronti del panorama, spesso confuso, delle terapie “mini-invasive” proposte in letteratura scientifica ed effettuate in molti centri di chirurgia oftalmica occorre saper scegliere in modo molto accurato e finalizzato al caso specifico in termini di rapporto costo/beneficio, onde evitare spiacevoli inconvenienti (complicanze) precoci o tardivi che possano precludere o rendere quantomeno difficili e meno prevedibili le altre alternative terapeutiche. In questo contesto, la cornea affetta da Cheratocono, con le sue caratteristiche di instabilità e riduzione della resistenza biomeccanica, non può risentire positivamente di alcun trattamento che sia anche minimamente ed ulteriormente lesivo o indebolente la sua biomeccanica. Infatti, essendo la cornea un tessuto biomeccanicamente “unitario”, l’indebolimento della sua struttura con incisioni di qualsiasi genere e in qualsiasi punto, già di per sé insito nelle caratteristiche fisiopatologiche del Cheratocono insieme all’assottigliamento e alla conseguente ectasia inducente astigmatismi spesso elevati ed irregolari, risente negativamente di ogni terapia di tipo “incisionale” con la possibilità di risultati rifrattivi imprevedibili, comparsa di opacità ed ulteriore peggioramento del quadro clinico, non di meno con la possibilità di indurre rischi di astigmatismo elevato ed irregolare e difficoltà di dare e tensionare adeguatamente le suture di un successivo trapianto con potenziale reazioni di melting e rigetto.

 Discussione e tecniche a confronto

Vi sono milioni di giovani pazienti in attesa di una soluzione anche temporanea che possa ritardare e fondamentalmente scongiurare il ricorso al trapianto.

Quest’ultimo resta la maggiore indicazione terapeutica nei casi di cheratocono avanzato.

Esiste tuttavia un “limbo terapeutico” caratterizzato dal periodo che intercorre tra l’intolleranza alla Lente a contatto o l’impossibilità di applicare una correzione contattologica o mista (ottico-contattologica) e la chirurgia trapiantale (Lamellare o Perforante).

 E’ proprio qui che si inseriscono queste mie riflessioni, nel tentativo di analizzare dettagliatamente ed in modo “critico” le attuali possibilità terapeutiche cosiddette “mini-invasive” tra cui quelli di maggiore applicazione clinica oggi affinché non siano frutto di isolati gruppi di ricercatori ma costituiscano una base per identificare vere e proprie”linee guida” cui potersi attenere per effettuare una scelta terapeutica “ragionata”a vantaggio del paziente e della sua qualità di vita. Solo dal confronto analitico delle singole terapie proposte può emergere l’utilità o meno di un certo “trattamento” rispetto ad un altro applicato allo stadio specifico della malattia e alle condizioni cliniche e prognostiche del paziente.

In questo contesto non si può escludere la possibilità di una combinazione di più tecniche finalizzata alla stabilizzazione del danno e al miglioramento dell’acuità visiva.

Qui va ricercata la possibilità di un duplice approccio, da una parte fisiopatologico, dall’altra rifrattivo con attenzione ai principali effetti collaterali, inclusa la potenziale preclusione di un successivo intervento di cheratoplastica.

Dall’analisi e dal confronto delle tecniche mini-invasive maggiormente utilizzate in campo internazionale e dalle nuove applicazioni della metodica conservativa del Cross-linking corneale riboflavina-UVA emerge quanto segue:

Per il trattamento del Cheratocono è più logico rinforzare la cornea utilizzando tecniche additive piuttosto che indebolirla mediante tecniche ablative.

 Lo scopo dell’utilizzo degli INTACS-ICRS è quello di rimodellare la superficie corneale senza rimuovere tessuto e senza intaccare la zona centrale della cornea. Tuttavia gli anelli intrastromali arrivano ad 8,1 mm  per cui l’eventuale necessità di una cheratoplastica perforante potrebbe divenire difficoltosa in termini di trapanazione (arrivando ad 8 mm in genere il diametro del lembo nel ricevente), difficoltà di tensionamento delle suture e astigmatismo post-operatorio difficile da controllare. Ciò riduce i vantaggi della loro rimovibiltà. 

Ricordiamo comunque che l’obiettivo dell’utilizzo degli INTACS-ICRS nel Cheratocono non è quello di risolvere la patologia di base bensì appianare le irregolarità della superficie corneale migliorando di conseguenza la visione, quindi uno scopo eminentemente rifrattivo.

Purtroppo tale procedura sebbene risolva quello che è poi la conseguenza del Cheratocono e cioè l’astigmatismo irregolare, non è esente da rischi.

In cornee particolarmente sottili o che tendono a peggiorare può verificarsi estrusione o migrazione degli anelli corneali.

Se la procedura non è eseguita correttamente possono sopraggiungere chemosi ed emorragie congiuntivali e dopo gli impianti il risultato potrebbe non essere quello atteso o addirittura incrementare l’asimmetria della cornea.

Il tessuto corneale affetto da Cheratocono è ben diverso dal tessuto corneale sano quindi gli effetti indotti da tale tecnica non sono facilmente ipotizzabili nel tempo.

L’impianto di ICRS nel Cheratocono rappresenta quindi al momento una tecnica mini-invasiva con finalità soprattutto rifrattive.

I risultati secondo Mularoni e coll. , concordi con quelli presenti in letteratura (Colin 2002, Siganos 2003) hanno evidenziato: un miglioramento dell’acuità visiva naturale, un miglioramento dell’acuità visiva corretta, riduzione dei valori cheratometrici e dell’area di estensione del Cheratocono, aumento della regolarità topografica della regione centrale (18,19).

E’ difficile al momento valutare se tali impianti abbiano anche un’azione contenitiva sulla progressione della patologia ectasica, mentre è significativo il fatto che nei casi in cui gli anelli sono stati espiantati ed è stato effettuato un trapianto di cornea il decorso postoperatorio è stato abbastanza regolare (Siganos 2003)(26)

 Il Cheratocono è un  disagio progressivo ed è alquanto difficile  stabilire la reale efficacia di una procedura che in un primo momento potrebbe giovare al paziente ma che col tempo potrebbe stimolare e accelerare la progressione e lo sfiancamento di una cornea geneticamente alterata.

 E’ opinione comune che l’intervento abbia le caratteristiche della reversibilità, ma in realtà non è proprio così poiché dal punto di vista anatomico si sono creati due tunnel intrastromali e si sono modificati i rapporti tra le lamelle; abbia le caratteristiche della rimovibilità, poiché una volta rimosse le protesi, sia dal punto di vista rifrattivo sia da un punto di vista topografico si ritorna alla situazione pre-operatoria ( Chan 2001, Gomez 2000)(16,17); inoltre la tecnica ha le caratteristiche della aggiustabilità; si possono rimuovere i segmenti in qualsiasi momento e sostituirli con altri di caratteristiche differenti. Tuttavia restano i problemi anatomo-funzionali creati dal taglio e dallo slamellamento a livello degli 8,1 mm esterni, confine utile per una successiva eventuale cheratoplastica.

Dagli studi condotti da Colin e coll. (22) viene dimostrato mediante tale procedura  un miglioramento dell’BSCVA di circa 2 linee di Snellen.

Allo stato attuale quindi l’impianto degli INTACS non soddisfa le esigenze terapeutiche contestuali relative alla stabilizzazione del cheratocono in evoluzione. Tuttavia potrebbe essere utile in abbinamento con altre tecniche (cross-linking) per la ulteriore riduzione dell’astigmatismo secondario alla malattia.      

Riguardo alle tecniche ablative, l’incertezza stessa sulla stabilità del Cheratocono (sempre presunta) farebbe escludere del tutto l’utilizzo della chirurgia rifrattiva. Trattandosi infatti di tecnica sottrattiva, non a caso, per la maggior parte degli Autori risulta assolutamente controindicata (20).  

L’instabilità del tessuto si unisce infatti all’altrettanta instabilità del risultato rifrattivo ottenibile tuttavia, l’impiego del laser ad eccimeri può avere limitate indicazioni nel Cheratocono ad esempio per lo “smoothing” o levigatura delle lievi opacità apicali associata ad intolleranza o impossibilità nell’utilizzo di LAC (lente a contatto) per mancata aderenza ad una superficie corneale divenuta fortemente irregolare .

In questi casi può essere indicata infatti la PTK (ablazione di tessuto superficiale) che generalmente non supera  gli 80-100 micron di spessore corneale nel tentativo di eliminare le opacità dell’apice conico, regolarizzare la superficie  e consentire la eventuale re-introduzione della lente a contatto.

E’ un trattamento multizonale a spessori differenziati molto particolare proposto  da alcuni Autori nei casi di intolleranza alla LAC con opacità apicali cicatriziali che non superino i livelli consentiti da una PTK e resti uno spessore corneale residuo di almeno 350-400 micron.

Per l’applicazione di questa procedura occorre quindi  l’analisi dello spessore corneale, meglio se tra 450 e 550 micron, una certa stabilità topografica di almeno 2 anni che mostri soltanto irregolarità epiteliali, subepiteliali e/o stromali anteriori. Chiaramente anche l’età (maggiore o minore di 30 anni) è da considerarsi un fattore statisticamente e clinicamente importante.

Purtroppo i limiti sono diversi, primo fra tutti lo scarso numero di casi effettuati, che non ci consente di stimarne accuratamente l’efficacia, l’elevata frequenza di haze e di cicatrizzazione stromale pos-toperatoria, un lieve ritardo della riepitelizzazione con persistenza di irregolarità alla LAF (lampada a fessura) e alla mappa corneale.

Inoltre il risultato visivo spesso non consente un “comfort” assoluto per cui  è necessario spesso reintrodurre  una lente a contatto (LAC).

Nei casi “sine” miglioramento visivo o per formazione di haze denso si deve ricorrere comunque alla cheratoplastica perforante che tale proposta terapeutica non preclude.

C’è comunque un limite legato all’imprevedibilità del risultato nonostante i nuovi modelli ablativi personalizzati, transepiteliali e pachimetrici (mappe pachimetriche) portino ad una  localizzazione sempre più precisa e  multizonale.

Tra il 1° e il 6° mese, secondo quanto riportato dagli Sperimentatori,  dopo l’intervento può sopraggiungere un incremento inatteso della miopia e dell’astigmatismo miopico e una riduzione dello spessore corneale per cui  bisogna ricorrere alla cheratoplastica perforante.

Resta quindi sempre il limite di un trattamento “sottrattivo” (che riduce lo spessore del tessuto e ne altera la biomeccanica) il quale  risulta scarsamente prevedibile in termini di acuità visiva ed assottigliamento stromale, essendo la stabilità del Cheratocono sempre relativa o presunta. 

Tra le proposte mini-invasive considerate, la termocheratoplastica o cheratoplastica conduttiva  è un'altra  metodica  parachirurgica utilizzata nel trattamento del Cheratocono La cheratoplastica conduttiva nel trattamento del Cheratocono, come riportato in uno studio (64), indurrebbe una stabilità corneale per 2 anni e permetterebbe l’utilizzo di altre procedure che migliorino la refrattività (questa procedura viene utilizzata talora in combinazione con tecniche come la cheratectomia arcuata (ARK)  o l’impianto degli INTACS o il crosslinking.

Comunque è fondamentale sottolineare che i casi finora sottoposti a tale procedura sono troppo pochi per poter ottenere dei dati certi senza tener conto di una possibile regressione in seguito e degli eventuali danni alle cellule endoteliali dovuti all’effetto termico.

Aliò, in uno studio del 2005 descrive diversi casi di giovani pazienti sottoposti a termocheratoplastica sottolineando come ancora non si possa definire con certezza la risposta biomeccanica di tali cornee (64). E’ necessario, infatti, un follow-up a lungo termine per valutare la reale stabilità, l’efficacia e la sicurezza della  termocheratoplastica .

Inoltre l’ insorgenza di haze, sebbene transitorio,  è  abbastanza frequente.

La metodica conservativa indubbiamente più promettente è rappresentata dal cross-linking corneale mediante riboflavina-UVA. Essa è tecnicamente semplice e meno invasiva di tutte le altre proposte terapeutiche sul Cheratocono, inoltre, rispetto alle altre metodiche mini-invasive quali gli anelli intrastromali, la chirurgia con laser ad eccimeri e la chirurgia incisionale le quali non sono in grado di bloccare la cheratectasia rivolgendosi esclusivamente alla cura degli effetti rifrattivi del Cheratocono, si rivolge alla prevenzione ed alla cura del meccanismo fisipatologico di base insieme agli aspetti refrattivi. Da questo punto di vista si tratta dell’approccio più completo tra le tecniche conservative attualmente proposte.

 Sebbene nello studio pilota sono stati trattati casi anche molto avanzati di Cheratocono (fase 3 e 4), essa è consigliabile nelle forme rifrattive in stadio 1 e 2 che stanno progredendo negativamente, non correggibili otticamente e candidabili a cheratoplastica lamellare o perforante, documentate clinicamente e topograficamente.

Sono esclusi al momento dal trattamento sperimentale in Italia  (Siena) soggetti di età inferiore ai 10 anni e superiore ai 40 anni, con spessore corneale inferiore a 400 micron,  con storia di cheratite erpetica e cicatrici corneali, grave occhio secco, infezioni corneali in atto e malattie autoimmuni concomitanti.

 Il cross-linking induce l’aumento dei legami interfibrillari  e del diametro e delle fibre collagene nello stroma corneale anteriore e intermedio a circa 300 micron di profondità con i parametri utilizzati senza alcun danno per l’endotelio grazie all’effetto concentrante della riboflavina (agente fotosensibilizzante) (36-37). Inoltre vi è un incremento della resistenza all’azione litica della pepsina per un enhancement dell’attività anti-collagenasica corneale.

Il cross-linking corneale si sta dimostrando utile anche per la terapia della cheratectasia iatrogena post-lasik ed utile nelle ulcere corneali chemioresistenti come prevenzione del melting corneale.

Gli effetti citotossici del cross-linking sono concentrati nella porzione anteriore della cornea per l’elevato assorbimento dei raggi UVA da parte della riboflavina (vitamina B 2) che attenua l’assorbimento e il passaggio a livelli più profondi. Il massimo effetto cross-linkante si registra infatti nei 300 micron dello stroma anteriore consentendo di salvaguardare l’endotelio, la lente e la retina.

Eccetto un edema corneale transitorio e pochi casi di haze, la sensazione di corpo estraneo per 24-48 ore associata a bruciore oculare e lacrimazione fino al completamento della riepitelizzazione, sovrapponibili al post-operatorio di una chirurgia fotorefrattiva per i principali difetti di vista, non sono noti allo stato attuale effetti collaterali sul segmento anteriore come haze riducente il visus, endoteliopatia, deficit epiteliali persistenti, esiti cicatriziali gravi, cataratta, glaucoma o altro, né sul segmento posteriore. Inoltre il trattamento non esclude la possibilità di effettuare una cheratoplastica convenzionale né induce alterazioni della tollerabilità alle lenti a contatto.

Dai risultati dello studio pilota tedesco, confermati ed avvalorati dai dati dello studio Italiano di fase II monocentrico effettuato per la prima volta in Italia dal 2004 presso il Dipartimento di Scienze Oftalmologiche e Neurochirurgiche dell’Università di Siena da Caporossi, Mazzotta e Baiocchi, emerge un miglioramento dell’acuità visiva corretta nel 75% dei soggetti trattati  con riduzione di 1-2 diottrie cilindriche e di 1-1,5 diottrie di equivalente sferico, la riduzione del k reading massimale da 1,5 a 1 diottria ed nel 70% dei casi la regressione del k reading massimale (con riduzione media di 2 diottrie, media: 1-3 diottrie) rispetto al pre-operatorio al test di Student.

Lo studio pilota (36) e lo studio di Siena hanno dimostrato l’efficacia del cross-linking corneale mediante riboflavina/UVA nel bloccare la progressione della cheratectasia associata al Cheratocono progressivo. Nel 70% dei pazienti è dimostrabile una regressione media di 2,01 diottrie del k reading massimale in tutti i casi di documentata (clinicamente e topograficamente) progressività della cheratectasia.

Nel 22% degli occhi affetti non trattati è stata documentata una progressività media della malattia di 1,48 diottrie. Vi è un incremento della stabilità biomeccanica della cornea nel 70% dei casi trattati. Inoltre la metodica del cross-linking corneale si è dimostrata semplice tecnicamente, di basso costo e meno invasiva di tutte le altre proposte terapeutiche.

Il cross-linking del collagene oggi è da considerarsi uno standard nel trattamento del Cheratocono progressivo.

Occorre proseguire gli studi a lungo termine per identificare la durata massima dell’effetto indurente ed in Italia a Siena abbiamo già un monitoraggio di circa 5 anni (la più lunga esperienza in campo nazionale in termini di follow up, e numero di trattamenti pari a oltre 500 casi, 10 anni dai primi trattamenti in Germania.)

IL crosslinking sta riducendo effettivamente la necessità di cheratoplastiche in tutto il Mondo con notevoli implicazioni sul piano etico e socio-sanitario; è semplice e di basso costo. Nello studio di Dresda e Siena, il cross-linking del collagene allo stato attuale, induce una stabilizzazione del Cheratocono e un blocco dei processi di melting, senza importanti effetti collaterali osservabili clinicamente.

Lo studio mediante microscopia confocale dello stroma e dei cheratociti, in corso di studio in Italia (presso il Dipartimento di Scienze Oftalmologiche dell’Università di Siena), ci consente di valutare tali processi “in vivo” per la prima volta direttamente sull’uomo. Vedasi le news su www.mazzottacosimo.com America Journal Ophthalmology 2008. Vedasi bibliografia speciale internazionale del Dott. Cosimo Mazzotta.

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Rispetto alle tecniche “incisionali” come la cheratectomia arcuata o alla Mini-ARK che a mio avviso sono e restano assolutamente controindicate nel cheratocono, le tecniche “laser-assistite” presentano certamente minori rischi e ci possono consentire di correggere almeno una parte della componente sferica e astigmatica del difetto. Queste tecniche ad oggi impiegate del tutto sperimentalmente, potrebbero essere applicabili in futuro in occhi già sottoposti a Crosslinking e quindi su cheratoconi stabilizzati, in pazienti sopra i 30 anni, con spessore superiore a 450-500 micron, per ridurre almeno in parte il difetto rifrattivo correlato al cheratocono in casi selezionatissimi e /o regolarizzare il profilo corneale. Ad oggi però si tratta di dati molto preliminari e mancano studi controllati con adeguata casistica e follow-up, quindi anche questa terapia non è ancora applicabile, ma i primi studi sono già in corso in Italia e all’Estero.

Non bisogna dimenticare infatti che, a causa di ectasie scondarie conseguenti alla particolare fragilità corneale nonché alla biomeccanica alterata, non è rara l’insorgenza di miopizzazioni indesiderate anche di grado elevato e di altre ametropie astigmatiche imprevedibili o di opacità cicatriziali che possono ridurre il visus e richiedere il trapianto.

Quindi, l’instabilità della biomeccanica corneale porta ad una controindicazione quasi assoluta delle tecniche incisionali nel Cheratocono per le notevoli possibili complicanze e gli effetti poco prevedibili.

Le tecniche incisionali sono utilizzabili oggi solo nel trattamento dell’astigmatismo post-trapianto in pazienti affetti da Cheratocono ma sono assolutamente da proscrivere per la cura del Cheratocono in fase pre trapianto in quanto negano l’essenza stessa della malattia a livello fisiopatologico e biomeccanico.

 Questa riflessione suggerisce come nei confronti del panorama, spesso confuso ed indisciplinato, delle terapie “mini-invasive” proposte in letteratura scientifica ed effettuate in alcuni centri di chirurgia oftalmica occorre saper indirizzare il paziente in modo molto accurato e finalizzato al caso specifico in termini di rapporto costo/beneficio, onde evitare spiacevoli inconvenienti (complicanze) precoci o tardivi che possano precludere o rendere quantomeno difficili e meno prevedibili le altre alternative terapeutiche, inclusi i trapianti che restano le terapie più indicate in casi avanzati con intolleranza o inapplicabilità delle lenti corneali.  

In questo contesto, la cornea affetta da Cheratocono, con le sue caratteristiche di instabilità e riduzione della resistenza biomeccanica, non può risentire positivamente di alcun trattamento che sia anche minimamente ed ulteriormente lesivo o indebolente la sua biomeccanica. Infatti, essendo la cornea un tessuto biomeccanicamente “unitario”, l’indebolimento della sua struttura in qualsiasi punto, già di per sé insito nelle caratteristiche fisiopatologiche del Cheratocono insieme all’assottigliamento e alla conseguente ectasia inducente astigmatismi spesso elevati ed irregolari, risente negativamente di ogni terapia di tipo “incisionale” o “ablativa” con la possibilità di risultati rifrattivi imprevedibili, comparsa di opacità ed ulteriore peggioramento del quadro clinico, non di meno con la possibilità di indurre astigmatismo elevato ed irregolare e difficoltà di dare e tensionare adeguatamente le suture di un successivo trapianto con potenziale reazioni di melting e rigetto.

Alla luce di queste considerazioni e dal confronto delle tecniche proposte a mio avviso la tecnica “mini-invasiva” migliore da applicarsi al Cheratocono dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:

 - rallentare e possibilmente bloccare l’evoluzione della malattia;

- migliorare e regolarizzare l’asimmetria corneale secondaria alla malattia;

- ridurre l’ametropia, in particolare l’astigmatismo secondario

- avere minori complicanze possibili;

- aumentare la tollerabilità alle lenti a contatto e l’utilità della correzione ottica in genere;

- non precludere la possibilità di ulteriori scelte terapeutiche in particolare la cheratoplastica lamellare o perforante.

 In questo contesto la nuova metodica del “cross-linking” corneale riboflavina Uva appare la tecnica più promettente e razionale e non esclude la sua combinazione con altri trattamenti rifrattivi (INTACS), né preclude il trapianto.

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